董莎莎，曹陽(yáng)，賈倩倩

(駐馬店市中心醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，河南 駐馬店 463200)

隨著慢性腎臟病發(fā)病率的不斷上升以及透析療法技術(shù)水平的提高，腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)被廣泛應(yīng)用于終末期腎病的替代治療。腹膜纖維化是PD常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，與高糖腹膜透析液、微生物感染、細(xì)胞外基質(zhì)堆積有關(guān)。腹膜纖維化可引起超濾功能下降，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎衰竭，影響患者的生命健康和生存質(zhì)量，是導(dǎo)致患者退出PD的主要原因之一[1]。目前由于腹膜纖維化的發(fā)生機(jī)制尚不明確，并無(wú)統(tǒng)一的治療方案。有研究表明，血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物均能夠延緩腹膜纖維化進(jìn)程，減輕腹膜纖維化程度[2]。但目前對(duì)兩者聯(lián)合應(yīng)用治療PD致腹膜纖維化的研究較少。本研究選取2017年7月至2019年4月駐馬店市中心醫(yī)院收治的80例PD致腹膜纖維化患者作為研究對(duì)象，探討瑞舒伐他汀和氯沙坦鉀聯(lián)合治療PD致腹膜纖維化的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年7月至2019年4月駐馬店市中心醫(yī)院收治的80例PD致腹膜纖維化患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組，各40例。對(duì)照組男23例，女17例，年齡29～73歲，平均(51.83±13.02)歲。研究組男21例，女19例，年齡28～74歲，平均(52.27±13.26)歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)駐馬店市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PD治療的適應(yīng)證；②發(fā)生腹膜纖維化，且年齡20～75歲；③近3個(gè)月未服用血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類藥物；④患者及家屬簽署知情同意書；⑤遵循《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性高血壓；②惡性腫瘤；③血液系統(tǒng)疾病；④對(duì)瑞舒伐他汀、氯沙坦鉀過(guò)敏；⑤病情嚴(yán)重，不適宜繼續(xù)進(jìn)行PD。

1.3 治療方法對(duì)照組在標(biāo)準(zhǔn)PD治療的基礎(chǔ)上口服氯沙坦鉀(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180054)治療，每次50 mg，每日2次。研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合瑞舒伐他汀(straZeneca UK limited，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170008)治療，口服，每次20 mg，每日1次。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)(1)腹膜超濾功能指標(biāo)，包括超濾量、內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)。(2)腹透液中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)水平及血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

2 結(jié)果

2.1 腹膜超濾功能治療前，兩組超濾量和Ccr水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組超濾量和Ccr水平均高于治療前，且研究組治療后超濾量和Ccr水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后腹膜超濾功能比較

2.2 腹膜功能指標(biāo)治療后，兩組CRP水平均低于治療前，且研究組CRP水平下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組TGF-β1、FN水平均高于治療前，且研究組TGF-β1、FN水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腹膜功能指標(biāo)比較

3 討論

腹膜纖維化是長(zhǎng)期維持性PD患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腹膜細(xì)胞在炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、非生理性腹膜透析液等刺激下，造成腹膜間皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)纖維細(xì)胞表達(dá)，使得腹膜壁進(jìn)一步增厚，引起腹膜纖維化，主要影響因素如下[3-4]。(1)腹膜透析液。腹膜透析液與機(jī)體發(fā)生生理不相容，最常見(jiàn)的原因是腹膜透析液中的高濃度葡萄糖，一方面會(huì)降低腹腔內(nèi)防御力，有利于細(xì)菌繁殖，導(dǎo)致腹腔內(nèi)感染，使腹膜形態(tài)發(fā)生改變，另一方面高糖環(huán)境會(huì)抑制腹膜間皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)FN水平升高，引起腹膜纖維化，而且腹腔內(nèi)高濃度葡萄糖會(huì)產(chǎn)生大量糖基化終產(chǎn)物，沉積于腹膜，并伴隨腹膜血管壁通透性改變，導(dǎo)致腹膜硬化。(2)腹膜炎癥。腹膜反復(fù)發(fā)生炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)和激活大量炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與浸潤(rùn)，如CRP、白介素1等，均可刺激腹膜成纖維細(xì)胞增殖，以及纖維蛋白沉積，引起腹膜纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)PD患者腹膜炎的月平均發(fā)生率較高，遠(yuǎn)高于其他類型的患者。(3)氧化應(yīng)激。PD患者氧化應(yīng)激發(fā)生頻率較健康人群升高，腹膜發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致大量氧自由基產(chǎn)生，使腹膜中纖維化相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)增多，促進(jìn)腹膜纖維化過(guò)程的發(fā)生發(fā)展。

血管緊張素Ⅱ可以在炎癥刺激下轉(zhuǎn)化為致纖維化因子，用于調(diào)節(jié)炎癥水平。氯沙坦鉀是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過(guò)阻斷血管緊張素Ⅱ的分泌，發(fā)揮抗腹膜增生、抗纖維化的功能[5]。瑞舒伐他汀屬于他汀類藥物，但其對(duì)抑制腹膜纖維化的機(jī)制尚未闡明。有研究發(fā)現(xiàn)，腹膜纖維化與腹膜炎、炎癥因子表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)，瑞舒伐他汀可能通過(guò)降低CRP水平，從而起到抑制腹膜炎的作用[6]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后CRP水平均低于治療前，且研究組治療后CRP下降幅度較對(duì)照組明顯，證實(shí)了瑞舒伐他汀能夠下調(diào)CRP表達(dá)，從而抑制腹膜炎癥。FN是一種細(xì)胞外糖蛋白，在人體內(nèi)主要參與止血、促進(jìn)傷口愈合、組織纖維化等生理功能。TGF-β1在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活狀態(tài)下表達(dá)增強(qiáng)[7]，是公認(rèn)的致纖維因子，患者腹膜透析液中高糖條件會(huì)刺激TGF-β1的產(chǎn)生，TGF-β1通過(guò)促進(jìn)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、成纖維細(xì)胞增殖等途徑，共同誘導(dǎo)腹膜纖維化的發(fā)生，TGF-β1/Smad通路是最常見(jiàn)的信號(hào)通路，在腹膜纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。兩組治療后TGF-β1、FN水平均高于治療前，且研究組治療后TGF-β1、FN水平升高幅度小于對(duì)照組，表明瑞舒伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀能夠有效抑制TGF-β1、FN的表達(dá)增強(qiáng)而引起的細(xì)胞外基質(zhì)堆積，并通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，起到抗腹膜纖維化和保護(hù)腹膜的作用，與李衛(wèi)巍等[8]的研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后超濾量和Ccr水平高于對(duì)照組，，表明瑞舒伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀治療能夠減少PD致腹膜纖維化患者體內(nèi)水鈉潴留，減輕腎臟負(fù)荷，維持患者腹膜的超濾功能，降低腹膜纖維化的發(fā)生率。

綜上，瑞舒伐他汀聯(lián)合氯沙坦鉀治療能夠有效抑制PD致腹膜纖維化患者TGF-β1、FN水平，并降低CRP水平，減輕炎癥反應(yīng)，延緩和抑制腹膜纖維化發(fā)展過(guò)程，為臨床治療PD致腹膜纖維化方案的選擇提供了相關(guān)依據(jù)。