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        氯羥吡啶雜質(zhì)DCAL的制備方法

        2021-03-03 09:36:42劉磊魏莉周杰張來(lái)平朱林飛
        安徽化工 2021年1期
        關(guān)鍵詞:環(huán)上碳原子副產(chǎn)物

        劉磊,魏莉,周杰,張來(lái)平,朱林飛

        (江蘇天和制藥有限公司,江蘇揚(yáng)州225000)

        氯羥吡啶在養(yǎng)殖業(yè)上是防治家禽和家畜球蟲(chóng)病的特效藥和飼料添加劑,除了有效防治球蟲(chóng)病外,還對(duì)家禽的生長(zhǎng)發(fā)育起到良好的促進(jìn)作用,使飼料的轉(zhuǎn)化利用率明顯提高,其化學(xué)名稱為3,5-二氯-2,6-二甲基-4-羥基吡啶,又名氯吡多。工業(yè)上一般采用的合成方法為:脫氫乙酸經(jīng)氨解、重排、脫羧得到2,6-二甲基-4-羥基吡啶,2,6-二甲基-4-羥基吡啶溶于酸水再通氯氣得到氯羥吡啶。在氯羥吡啶的生產(chǎn)過(guò)程中,由于2,6-二甲基-4-羥基吡啶的過(guò)分氨解會(huì)產(chǎn)生微量的2,6-二甲基-4-氨基吡啶,進(jìn)一步氯化反應(yīng)后會(huì)生成3,5-二氯-2,6-二甲基-4-氨基吡啶(簡(jiǎn)稱:DCAL),成為氯羥吡啶的雜質(zhì)。研究和實(shí)踐表明,DCAL 進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi),通過(guò)動(dòng)物糞便排泄,排泄物進(jìn)入農(nóng)田后會(huì)導(dǎo)致農(nóng)作物生長(zhǎng)不良。有文獻(xiàn)報(bào)道,氯羥吡啶中DCAL的含量大于31.2×10將會(huì)對(duì)農(nóng)作物產(chǎn)生危害,因此有必要對(duì)氯羥吡啶中DCAL的含量進(jìn)行控制。DCAL的合成及標(biāo)準(zhǔn)品的制備將成為對(duì)氯羥吡啶質(zhì)量控制的關(guān)鍵。

        DCAL 的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道并不多,它主要是合成氯羥吡啶過(guò)程中的一個(gè)副產(chǎn)物,轉(zhuǎn)化率和收率都很低,難以富集和提純,得不到純品。另外有國(guó)際專利報(bào)道DCAL 可以由3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶在氨甲醇溶液中180℃氨解20 h 制得,此方法原材料3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶合成困難,且無(wú)法從市場(chǎng)上購(gòu)得,反應(yīng)副產(chǎn)物會(huì)比較多,產(chǎn)物要經(jīng)過(guò)多次柱層析才能得到純化。反應(yīng)方程式如下:

        鑒于既無(wú)法從氯羥吡啶的副產(chǎn)物中富集和分離DCAL,又無(wú)法很容易地合成或者購(gòu)買(mǎi)到原材料3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶,通過(guò)前面提到的兩種方法得到DCAL 純品基本不可能。本著對(duì)DCAL 樣品的迫切需求,本研究從氯羥吡啶的副反應(yīng)著手,首先合成DCAL的前一步中間體2,6-二甲基-4-氨基吡啶,再經(jīng)氯化制得DCAL,設(shè)計(jì)反應(yīng)方程式如下:

        以上方程式中2,6-二甲基-4-氨基吡啶也是制備氯羥吡啶過(guò)程中的一個(gè)副產(chǎn)物,在氯羥吡啶的中間體中含量也很低,不容易通過(guò)副產(chǎn)物富集的方法提純,所以該中間體的制備采用以下方法:

        1 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

        在500 mL反應(yīng)瓶中加入2,6-二甲基吡啶100 g、冰乙酸150 g,攪拌,升溫到100℃,滴加30% 雙氧水170 g,滴加完畢繼續(xù)保持100℃~110℃反應(yīng)3 h,TLC 跟蹤至反應(yīng)完全后,減壓濃縮除去乙酸和水,得到2,6-二甲基吡啶氮氧化物(油狀物)。

        向上述濃縮后的油狀物中加入400 mL 濃硫酸,控制溫度在80℃,滴加90 mL 發(fā)煙硝酸,滴加結(jié)束繼續(xù)反應(yīng)4 h,然后將反應(yīng)液冷卻至30℃以下,倒入3 L 冰水中,攪拌1 h,過(guò)濾,1 L水洗滌固體,繼續(xù)濾干,固體取出烘干,得到淡黃色固體2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物120 g。

        向2 L 壓力釜中加入60.0 g 2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物,12.0 g 10% Pd/C 催化劑,1 200 g 冰乙酸,升溫至100℃催化加氫10 h,反應(yīng)完畢后減壓濃縮除去乙酸和水,然后加入120 mL丙酮結(jié)晶,得到類白色粉末2,6-二甲基-4-氨基吡啶35 g。

        向500 mL 四口反應(yīng)瓶中加入鹽酸200 mL、2,6-二甲基-4-氨基吡啶20 g,攪拌升溫至60℃,滴加200 mL雙氧水,TLC跟蹤至反應(yīng)完全,然后用液堿將反應(yīng)液pH調(diào)節(jié)至中性,過(guò)濾,固體水洗,抽濾至呈滴狀,取出烘干得到DCAL粗品29.6 g,酸堿精制后得28.5 g純品。

        2 結(jié)構(gòu)解析

        圖1 DCAL核磁氫譜

        圖2 DCAL核磁碳譜

        圖2 為DCAL 的核磁碳譜圖,由圖2 可以看出,(d-DMSO):151.648(1, 5位碳原子) 歸屬為吡啶環(huán)上與甲基相連的碳原子, 146.978(3位碳原子) 歸屬為吡啶環(huán)上與氨基相連的碳原子, 112.272(2, 4碳原子) 歸屬為吡啶環(huán)上與氨基相連的碳原子, 22.509(7, 8 位碳原子) 歸屬為吡啶環(huán)上甲基碳原子。

        圖3所示為DCAL(CHClN,M=191)的ESI-MS圖,ES+圖中121.0 為M-2Cl+H;ES-圖中155.0 為M-Cl-H,189.0為M-2H。

        3 結(jié)果與討論

        本方法首先制得純度較高的DCAL 前一步中間體2,6-二甲基-4-氨基吡啶,再進(jìn)行氯化制得DCAL,可以實(shí)現(xiàn)DCAL的規(guī)模化制備,能夠?yàn)槁攘u吡啶的質(zhì)量控制提供符合要求的標(biāo)準(zhǔn)品,滿足質(zhì)檢需求。

        圖3 DCAL質(zhì)譜

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