王 菁,朱路明，楊 冰，李 麗，江麗麗，樂 婷，涂小紅

0 引言

糖尿病為老年高發(fā)病，同時(shí)也是造成聽力下降與耳聾的主要原因之一。據(jù)報(bào)道[1]，糖尿病患者中約35%～50%出現(xiàn)不同程度聽力損害，多表現(xiàn)為高頻聽力下降，且主要為感音神經(jīng)性聾，具有對(duì)稱性、進(jìn)行性的特點(diǎn)。糖尿病的高血糖狀態(tài)會(huì)造成患者耳蝸代謝、微循環(huán)及功能改變，是糖尿病患者出現(xiàn)聽力損害的主要原因[2]。目前，糖尿病伴耳聾的臨床治療尚無特效方案，多以藥物治療為主，包括激素、抗凝劑與改善微循環(huán)藥物等[3]。中醫(yī)辨證論的補(bǔ)腎活血法對(duì)糖尿病聽力下降有明顯療效[4-6]。研究發(fā)現(xiàn)[7]，糖尿病伴耳聾患者的血清visfatin與ENA-78水平均出現(xiàn)異常，與患者病情有關(guān)，但有關(guān)糖尿病伴耳聾患者治療前后的血清visfatin與ENA-78變化的觀察研究仍較為缺乏。本研究以94例老年2型糖尿病伴耳聾患者為例，探討長(zhǎng)春西汀聯(lián)合巴曲酶對(duì)血糖、聽力及血清visfatin與ENA-78水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選取我院2016年7月至2019年7月收治的94例老年2型糖尿病伴耳聾患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，每組47例。觀察組男26例，女21例；年齡61～77歲，平均(66.58±6.11)歲；病程2～8 d，平均(4.53±1.09)d；單側(cè)耳聾39例，雙側(cè)8例；輕度10例，中度21例，重度16例。對(duì)照組男24例，女23例；年齡62～79歲，平均(65.79±5.85)歲；病程2～7 d，平均(4.35±1.01)d；，單側(cè)耳聾35例，雙側(cè)12例；輕度12例，中度20例，重度15例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2型糖尿病防治指南》[8]與《突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)》[9]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)作耳聾；③年齡>60歲；④病程72 h內(nèi)，入組時(shí)無相關(guān)治療史；⑤簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重心、腦、腎功能不全者；②惡病質(zhì)者；③意識(shí)不清者；④對(duì)治療藥物過敏者；⑤經(jīng)內(nèi)聽道螺旋CT平掃或MRI排除聽神經(jīng)瘤及其他占位性病變者；⑥經(jīng)聲阻抗檢查排除中耳病變、內(nèi)耳畸形、蝸后占位性病變者；⑦伴嚴(yán)重精神疾病或癲癇者；⑧伴全身嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者。

耳聾嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：輕度耳聾：語音頻率0.5～2.0 kHz的聽力為30～50 dB；中度耳聾：語音頻率0.5～2.0 kHz的聽力為51～70 dB；語音頻率0.5～2.0 kHz的聽力>70 dB。

1.2 方法 所有患者均予降糖治療控制血糖水平，并進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)。同時(shí)接受改善耳蝸微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降低纖維蛋白原、B族維生素等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組采用巴曲酶注射液(北京托畢西藥業(yè)，規(guī)格為5BU∶0.5 ml)治療：靜脈滴注，10 BU/次，2 天1次，連續(xù)治療10 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合長(zhǎng)春西汀(匈牙利吉瑞大藥廠，規(guī)格為2 ml∶10 mg)治療：靜脈滴注，20 mg/次，2 天1次，連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參照《突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)》[9]中療效標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈：受損頻率聽力恢復(fù)至健耳水平或患病前水平；②顯效：聽力提高30 dB以上；③有效：聽力提髙15～30 dB；④無效：聽力提高<15 dB?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血糖水平與聽力變化 分別于治療前、治療1 d、2 d、3 d、5 d、8 d、10 d后測(cè)定患者空腹血糖，記錄患者血糖變化及低血糖(血糖≤3.9 mmol/L)發(fā)生情況。并于相同時(shí)間點(diǎn)行純音聽力測(cè)試，測(cè)定純音聽閾值。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo) 治療前后分別采集3 ml空腹靜脈血，離心(3 000 r/min，10 min)后分離血清，采用ELISA法測(cè)定血清visfatin與ENA-78，檢測(cè)試劑盒購自美國R&D公司。

1.3.4 血液流變學(xué)指標(biāo) 治療前后分別采集3 ml空腹靜脈血，采用全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度。

1.3.5 安全性觀察 記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐與頭暈頭痛等，計(jì)算總發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為89.36%，高于對(duì)照組(72.34%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者總有效率比較n(%)

2.2 治療前后血糖與純音聽閾值變化 兩組治療前的空腹血糖相當(dāng)(P>0.05)。兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)空腹血糖均較治療前降低(F=47.869，35.323，P<0.001)。治療后10 d，觀察組的空腹血糖為(7.55±1.26)mmol/L，對(duì)照組為(7.61±1.32)mmol/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.225，P=0.822)。兩組治療期間均未見低血糖事件。見圖1。

圖1 兩組患者治療前后空腹血糖水平變化

兩組治療前的純音聽閾值相當(dāng)(P>0.05)。治療后不同時(shí)間點(diǎn)，兩組的純音聽閾值較治療前降低(F=61.009，46.878，P<0.001)。觀察組治療后8 d、10 d的純音聽閾值分別為(52.60±3.11)dB、(48.42±2.02)dB，低于對(duì)照組(55.71±3.32)dB、(52.61±2.97)dB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 兩組患者治療前后純音聽閾值變化

2.3 血清學(xué)指標(biāo) 兩組治療前血清visfatin與ENA-78水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療10 d后，兩組血清visfatin與ENA-78均較治療前降低(P<0.05)。觀察組治療10 d后血清visfatin與ENA-78水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4 血液流變學(xué)指標(biāo) 兩組治療前的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療10 d后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均較治療前降低(P<0.05)。觀察組治療10 d后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5 純音聽閾值與血清visfatin與ENA-78的相關(guān)性分析 純音聽閾值與血清visfatin之間呈明顯正相關(guān)(r=0.75，P<0.001)，與血清ENA-78之間呈明顯正相關(guān)(r=0.72，P<0.001)，純音聽閾值越高，血清visfatin與ENA-78越高。見圖3與圖4。

圖3 純音聽閾值與血清visfatin的相關(guān)性分析

圖4 純音聽閾值與血清ENA-78的相關(guān)性分析

2.6 不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)頭暈頭痛3例、惡心嘔吐4例，不良反應(yīng)發(fā)生率14.89%；對(duì)照組出現(xiàn)頭暈頭痛2例、惡心、嘔吐3例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.64%。兩組癥狀均較為輕微，均自行緩解或停藥消失，療程未受影響。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.382，P=0.536)。

3 討論

糖尿病早期即可出現(xiàn)微血管病變，隨著病情加重，毛細(xì)血管基底膜增厚。研究發(fā)現(xiàn)[10]，2型糖尿病患者聽力損失前，耳蝸血管紋已經(jīng)出現(xiàn)微血管病變。Gupta等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者耳蝸血管紋與基底膜血管壁在光學(xué)顯微鏡增厚明顯，造成血管內(nèi)徑變窄甚至閉塞，耳蝸血供減少，內(nèi)耳功能因此受到影響。糖尿病伴突發(fā)性聾多見于血糖控制不佳者，治療原則是在降糖基礎(chǔ)上予腎上腺皮質(zhì)激素、擴(kuò)血管、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物。

本研究觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合長(zhǎng)春西汀進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，兩組患者治療10 d后的純音聽閾值均大幅降低，其中觀察組的下降幅度相對(duì)更大，提示觀察組患者的聽力恢復(fù)情況更好，同時(shí)總有效率達(dá)89.36%，高于對(duì)照組的72.34%，療效更佳，證實(shí)長(zhǎng)春西汀聯(lián)合巴曲酶治療2型糖尿病伴耳聾患者的療效更佳。巴曲酶是一種凝血酶類似物，可降低血液黏稠度，用于2型糖尿病伴耳聾患者可通過降低血漿纖維蛋白原濃度抑制血小板血栓形成，并減小血管內(nèi)鈣離子濃度，修復(fù)耳蝸血管內(nèi)皮損傷，從而改善患者聽力[12-13]。此外，研究發(fā)現(xiàn)[14-15]，巴曲酶可抑制紅細(xì)胞聚集與黏附，抑制血管痙攣，改善耳蝸微循環(huán)、增加耳蝸血供與氧供，保護(hù)耳蝸毛細(xì)胞，防止其變性、壞死，從而促進(jìn)聽覺功能恢復(fù)。長(zhǎng)春西汀為擴(kuò)血管藥物，可增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，保護(hù)神經(jīng)元，并通過舒張血管平滑肌，抑制磷酸二酯酶活性的方式擴(kuò)張血管并抑制血小板聚集，改善耳蝸血液流變學(xué)，進(jìn)一步提高患者耳蝸的血供與氧供，有利于改善微循環(huán)[16]。高峰等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀可促進(jìn)血液流動(dòng)，改善血液流變學(xué)，是治療糖尿病并發(fā)癥、腦血管疾病的常用藥物，對(duì)耳聾的治療也有明顯效果。巴曲酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀的效果優(yōu)于單一巴曲酶，考慮與二者合用后可發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)血液流變學(xué)的改善，擴(kuò)張腦血管，促進(jìn)腦代謝，同時(shí)改善耳蝸血管微循環(huán)，增加供血與供氧能力，恢復(fù)聽毛細(xì)胞功能，增加耳蝸供血功能，從而更有效地恢復(fù)聽毛細(xì)胞功能有關(guān)。而本研究中，兩組患者治療后的血液流變學(xué)指標(biāo)均獲得明顯改善，而觀察組的改善幅度明顯更大，與巴曲酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀后對(duì)血液流變學(xué)的協(xié)同改善作用有關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)論一致[18]。

Visfatin是一種脂肪活性因子，visfatin在抗中性粒細(xì)胞凋亡與血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞損傷等過程中發(fā)揮重要作用。而耳蝸細(xì)胞凋亡及內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞損傷會(huì)促進(jìn)新生血管生成，強(qiáng)化血管細(xì)胞黏附分子-l表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與主動(dòng)脈內(nèi)皮黏附，最終造成耳聾[19]。ENA-78包含78個(gè)氨基酸，屬于上皮細(xì)胞產(chǎn)物，可在白細(xì)胞介素、脂多糖等多種炎性介質(zhì)誘導(dǎo)下表達(dá)，可趨化及激活中性粒細(xì)胞，是血管增生因子與炎性反應(yīng)介質(zhì)。ENA-78可促進(jìn)白細(xì)胞附壁及延遲中性粒細(xì)胞凋亡，刺激白細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子，使炎性細(xì)胞侵入受傷組織，破壞血管上皮[20]。研究發(fā)現(xiàn)[21]，ENA-78的異常升高會(huì)造成活性增大，引起微血管通透性改變與炎性細(xì)胞入侵。耳聾患者ENA-78越高，聽力損失越嚴(yán)重，癥狀持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，可作為突發(fā)性耳聾的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。本研究中，兩組患者經(jīng)治療后的血清visfatin、ENA-78水平均較治療前大幅下調(diào)，其中觀察組的下調(diào)幅度更大，且治療前后的純音聽閾值與血清visfatin、ENA-78均呈明顯正相關(guān)，提示血清visfatin、ENA-78的下調(diào)可能是患者聽力恢復(fù)的機(jī)制之一，考慮與血清visfatin、ENA-78下調(diào)后中性粒細(xì)胞凋亡減少，并在一定程度上抑制了炎癥反應(yīng)與炎性因子分泌，減輕血管上皮損傷，降低微血管通透性，從而促進(jìn)患者聽力恢復(fù)有關(guān)。

綜上所述，巴曲酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀治療老年2型糖尿病伴耳聾可發(fā)揮協(xié)同作用促進(jìn)患者血液流變學(xué)的改善，并下調(diào)血清visfatin、ENA-78，提高耳蝸供血功能，從而促進(jìn)患者聽力的恢復(fù)，療效優(yōu)于單一巴曲酶，且安全性高。