王 娜，王海濤，楊 鑫，毛文彬，張 莉，張抗懷*

0 引言

奧曲肽是人工合成的經(jīng)十四肽生長(zhǎng)抑素結(jié)構(gòu)改造的八肽化合物，其藥理作用與生長(zhǎng)抑素相似，可抑制生長(zhǎng)激素、甲狀腺刺激激素、胰島素和胰高血糖素的分泌[1]，主要用于嚴(yán)重食道靜脈曲張出血[2-4]、急性胃或十二指腸潰瘍出血以及胰腺術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和治療等，還可用于炎性腸梗阻等疾病的治療[5]。與生長(zhǎng)抑素相比，奧曲肽的半衰期及作用持續(xù)時(shí)間都顯著延長(zhǎng)。隨著奧曲肽在臨床的廣泛使用，其對(duì)血糖的影響也引起了臨床的關(guān)注。考慮到低血糖引起的后果比較嚴(yán)重，本研究采用回顧性研究方法，分析奧曲肽導(dǎo)致低血糖的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床安全使用奧曲肽提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 從HIS中篩選出2018年6月至2019年6月在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院并接受醋酸奧曲肽注射液(0.1 mg∶1 ml/支，諾華制藥)治療的患者。剔除胰島細(xì)胞瘤、用藥前或用藥后未監(jiān)測(cè)血糖、用藥前已經(jīng)出現(xiàn)低血糖、同時(shí)或序貫使用奧曲肽和生長(zhǎng)抑素的患者。糖尿病患者在使用葡萄糖注射液的過(guò)程中均使用相應(yīng)劑量的胰島素進(jìn)行換算(普通胰島素1U:葡萄糖4～5 g)。研究共納入476例患者，男279例，女197例。

1.2 研究方法 收集上述患者的臨床資料，包括姓名、性別、年齡、臨床診斷、是否合并糖尿病、是否使用胰島素等。記錄奧曲肽的使用情況(劑量、溶媒、給藥方式、療程等)，記錄治療開(kāi)始前、治療過(guò)程中、治療結(jié)束時(shí)的血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果以及低血糖出現(xiàn)的時(shí)間，分析低血糖的危險(xiǎn)因素。

參照2012年《中國(guó)糖尿病患者低血糖管理的專家共識(shí)》[6]及2017年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[7]，低血糖的判定標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病患者血糖水平≤3.9 mmol/L，非糖尿病患者血糖水平<2.8 mmol/L。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 使用奧曲肽的476例患者中，血糖正常的患者252例(男151例，女101例)，合并糖尿病的患者224例(男128例，女96例)，年齡13～91歲，平均年齡(56.91±15.11)歲，用藥療程4～22 d，平均用藥天數(shù)(8.79±5.25) d。

2.2 低血糖發(fā)生情況 476例使用奧曲肽的患者中，共有31例患者發(fā)生低血糖，低血糖的發(fā)生率為6.51%。比較兩組患者的年齡、奧曲肽的日劑量、溶媒、用藥療程、給藥方式、是否合并糖尿病、是否使用胰島素。結(jié)果表明，并發(fā)低血糖組患者年齡較高(P=0.02)，奧曲肽日劑量較高(P<0.01)，合并糖尿病、使用胰島素的比例較高(P<0.01)。并發(fā)低血糖組與未發(fā)生低血糖組之間的用藥療程、給藥方式及溶媒比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 并發(fā)低血糖組與未發(fā)生低血糖組資料比較

2.3 不良反應(yīng)的處理及轉(zhuǎn)歸 31例使用奧曲肽并發(fā)低血糖的患者中有28例出現(xiàn)低血糖發(fā)作癥狀，以心悸、出汗、饑餓、乏力為主要臨床表現(xiàn)。3例患者的低血糖為血糖監(jiān)測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者無(wú)明顯臨床癥狀。所有并發(fā)低血糖的患者靜脈補(bǔ)充50%葡萄糖注射液，使用胰島素的患者暫停使用胰島素，所有患者經(jīng)上述處理后癥狀均好轉(zhuǎn)，未影響原患疾病的病程及預(yù)后。

2.4 低血糖危險(xiǎn)因素分析 以是否發(fā)生低血糖作為因變量，患者年齡(分為2組，>60歲組vs.≤60歲組)、平均日劑量(分為2組，>0.7 mg組vs.≤0.7 mg組)、療程(分為2組，>8 d組vs.≤8 d組)、給藥方式(分為2組，皮下注射組vs.靜脈滴注組)、溶媒(分為2組，5%葡萄糖注射液組vs.0.9%氯化鈉注射液組)、是否合并糖尿病(分為2組，合并糖尿病組vs.不合并糖尿病組)、是否使用胰島素(分為2組，使用胰島素組vs.未使用胰島素組)為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，計(jì)算各因素的OR值和95%CI。

結(jié)果顯示，對(duì)低血糖的發(fā)生有顯著影響(P<0.05)的因素有“年齡”、“日劑量”、“合并糖尿病”和“使用胰島素”，具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 低血糖危險(xiǎn)因素分析

3 討論

奧曲肽是生長(zhǎng)抑素的類似物，是一種人工合成的八肽化合物。奧曲肽通過(guò)5個(gè)亞型的受體SSTR(生長(zhǎng)抑素受體)家族作用于不同靶點(diǎn)而產(chǎn)生廣泛的生理作用，主要作用位點(diǎn)是SSTR2和SSTR5，具有天然的內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素活性[8]。與生長(zhǎng)抑素相比，奧曲肽的生物半衰期及作用持續(xù)時(shí)間都明顯延長(zhǎng)，既可以通過(guò)靜脈給藥，也可以采用皮下注射的給藥方式，極大地方便了臨床使用，所以在食管-胃靜脈曲張出血、胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤、肢端肥大癥以及胰腺疾病的治療方面得到了廣泛應(yīng)用。

隨著奧曲肽在臨床的廣泛使用，其對(duì)血糖的影響尤其是誘發(fā)低血糖的不良反應(yīng)值得關(guān)注[9-11]。奧曲肽影響血糖的機(jī)制比較復(fù)雜，可以通過(guò)與SSTR受體結(jié)合后抑制生長(zhǎng)激素、胰島素及胰高血糖素的分泌進(jìn)而影響血糖水平。研究表明，奧曲肽對(duì)SSTR2和SSTR5受體的親和性遠(yuǎn)強(qiáng)于生長(zhǎng)抑素，且與生長(zhǎng)抑素相比，奧曲肽對(duì)SSTR2的選擇性更高。由于SSTR2受體在胰腺中主要分布于分泌胰高血糖素的胰島α細(xì)胞內(nèi)，因此，奧曲肽對(duì)胰高血糖素的抑制作用較強(qiáng)，而對(duì)胰島素的分泌抑制作用較弱，這是奧曲肽在臨床使用中導(dǎo)致低血糖的主要原因[12]。此外，由于奧曲肽對(duì)生長(zhǎng)激素的選擇性抑制作用較強(qiáng)，抑制了生長(zhǎng)激素的釋放，進(jìn)而間接抑制了生長(zhǎng)激素的升血糖作用，從而降低患者的血糖水平[13-14]。

本研究結(jié)果表明，使用奧曲肽的患者發(fā)生低血糖的比例為6.51%，與說(shuō)明書(shū)中低血糖的不良反應(yīng)發(fā)生率(1%～10%，常見(jiàn))相符?；颊吣挲g>60歲、奧曲肽的日劑量>0.7 mg、合并糖尿病以及使用胰島素的患者在使用奧曲肽治療的過(guò)程中誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較高。

奧曲肽大部分經(jīng)糞便排泄，32%在尿中以原型排出。有文獻(xiàn)報(bào)道，腎功能損害的患者在使用奧曲肽時(shí)其血漿清除會(huì)減少[15]。高齡患者由于器官功能退化，可能導(dǎo)致奧曲肽的清除減慢及藥物蓄積，所以老年患者低血糖的發(fā)生率較高。由于奧曲肽可以改善糖尿病患者對(duì)胰島素的抵抗，可能會(huì)增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，尤其是同時(shí)使用胰島素的糖尿病患者，機(jī)體對(duì)胰島素敏感性的增加更容易誘發(fā)低血糖，在合并用藥時(shí)一定要注意監(jiān)測(cè)血糖水平，必要時(shí)減少胰島素的用量。

4 小結(jié)

隨著奧曲肽在臨床的廣泛使用，其對(duì)血糖的影響應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的重視。尤其是高齡患者、病情需要使用奧曲肽劑量較大的患者、合并糖尿病以及使用胰島素的患者，在使用奧曲肽治療的過(guò)程中應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)血糖水平。一旦發(fā)生低血糖應(yīng)立即經(jīng)靜脈補(bǔ)充50%葡萄糖注射液，以免發(fā)生不良后果。