劉姣 潘黎 譚波濤 虞樂(lè)華

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，重慶 400000 2.重慶市銅梁區(qū)中醫(yī)院，重慶 402560

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以關(guān)節(jié)疼痛、畸形及功能障礙為主要臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的關(guān)節(jié)退行性疾病，病理特點(diǎn)為關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、骨質(zhì)增生、滑膜增生、關(guān)節(jié)囊攣縮、韌帶松弛或攣縮、肌肉萎縮無(wú)力等。OA 以中老年患者多見(jiàn),女性多于男性，致殘率高。病因尚不明確，其發(fā)生主要與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷、代謝障礙、關(guān)節(jié)過(guò)度使用及遺傳因素等有關(guān)。預(yù)計(jì)到2020年將成為第4大致殘性疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞及骨強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病，好發(fā)于絕經(jīng)后女性及老年男性。隨著我國(guó)人口老齡化程度的不斷加劇，老年相關(guān)性疾病呈增多趨勢(shì)。在眾多骨與關(guān)節(jié)疾患中，骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松對(duì)于老年人身體健康及生活質(zhì)量的影響已位居前列。本文以骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松相關(guān)性的國(guó)內(nèi)外最新研究為基礎(chǔ)，進(jìn)一步闡述兩者的相互關(guān)系；同時(shí)分析了目前研究中存在的問(wèn)題，展望物理治療在骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥中的臨床應(yīng)用和研究的前景與方向。

1 骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素相關(guān)性

骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis,OA)與骨質(zhì)疏松 (osteoporosis,OP)為兩種不同的疾病，多種因素可影響兩者的發(fā)病。根據(jù)現(xiàn)有研究，年齡、性別、遺傳、慢性炎癥、內(nèi)分泌及代謝被視為兩者的共同危險(xiǎn)因素，而體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、骨密度水平(bone mineral density,BMD)、關(guān)節(jié)機(jī)械負(fù)荷對(duì)兩種疾病的發(fā)生可能起不同的作用[2]。在部分學(xué)者的一些研究中，這兩種疾患可能通過(guò)BMD、BMI等危險(xiǎn)因素存在相關(guān)性，但這種相關(guān)性是正相關(guān)還是負(fù)相關(guān)，目前仍存在爭(zhēng)議。

1.1 OA與OP正相關(guān)

骨量可以從側(cè)面反映骨強(qiáng)度的高低。30歲以后骨量開(kāi)始減少，但是骨量變化的程度在不同的病理狀態(tài)下有所差異，而骨密度檢測(cè)能夠較為準(zhǔn)確地顯示骨量的改變。

很早以前研究者們就對(duì)OP和OA兩種病理狀態(tài)下的BMD進(jìn)行了研究。Nevitt等[3]進(jìn)行了放射影像下髖部骨關(guān)節(jié)炎與骨密度的研究，采用線性回歸分析BMD與髖關(guān)節(jié)OA的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于沒(méi)有或僅有輕微OA特征的患者，髖部OA特征表現(xiàn)為中度到重度患者的股骨近端、脊柱和四肢骨骨密度較高，作者將這一現(xiàn)象歸咎于股骨近端產(chǎn)生了繼發(fā)于髖部OA的骨質(zhì)重塑。Jan Dequeker[4]推測(cè) OA和OP可能通過(guò)骨量存在著聯(lián)系,OA患者因?yàn)楸憩F(xiàn)有較高的骨量可延緩或阻礙OP的發(fā)生。OP可導(dǎo)致全身骨量變化，關(guān)節(jié)軟骨下骨組織微結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨受力不均，繼發(fā)軟骨損害和骨贅增生,從而發(fā)生OA。Zhang Y等[5-6]發(fā)現(xiàn)，高BMD水平能延緩膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)的進(jìn)展，但不能阻止其發(fā)生，高BMD對(duì)膝關(guān)節(jié)的保護(hù)主要可能和保護(hù)關(guān)節(jié)間隙有關(guān)。更有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，KOA患者的疼痛可能也與骨量流失有關(guān)[7]。Hart DJ[8-9]在一項(xiàng)針對(duì)女性的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，雖然早期的放射學(xué)OA伴隨著B(niǎo)MD的增高，后來(lái)證實(shí)，以骨贅為特征的新發(fā)KOA，全身骨密度水平較高，但是進(jìn)展性KOA患者中骨密度水平是下降的。Li HW等[10]發(fā)現(xiàn)，KOA關(guān)節(jié)狹窄程度與骨密度(腰部、股骨頸)水平呈負(fù)相關(guān)，這說(shuō)明BMD越低，KOA越嚴(yán)重。Yoon C等[11]對(duì)122名接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行了橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膝骨密度與中心骨密度呈顯著正相關(guān)，由此推測(cè)較高的骨密度水平可能延緩和阻礙OP的發(fā)生，對(duì)保護(hù)關(guān)節(jié)間隙、延緩KOA的發(fā)展或許也有積極的影響。

還有學(xué)者認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥可能是骨關(guān)節(jié)炎的病因之一。且研究發(fā)現(xiàn)KOA患者具有較高的OP伴發(fā)趨勢(shì)，在以O(shè)P為主要診斷的人群中，KOA的伴發(fā)也有相當(dāng)比例。Okg?z MA等[5]比較了62例骨關(guān)節(jié)炎患者后，發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎分級(jí)與骨小梁厚度呈正相關(guān)。OP的存在可能使OA加重，Im GI等[12]調(diào)查了1955例膝關(guān)節(jié)疼痛和放射性膝骨性關(guān)節(jié)炎女性患者膝骨性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度與骨密度的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OP與OA有相關(guān)的發(fā)病因素，骨密度值降低可加重OA的程度，OA隨OP的加重而加重。

兩者在發(fā)病機(jī)制上也存在共同點(diǎn)，血清I型前膠原氨基端肽(procollagentype1N-peptide，P1NP)和血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)(serumC-terminaltelopeptideoftype1collagen，S-CTX)能較為敏感地反映骨形成和骨吸收，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病過(guò)程中伴隨著軟骨細(xì)胞的活化及I、X型等膠原明顯增加以及這些膠原成分的降解增強(qiáng)。在進(jìn)一步的研究中，Nikahval B等[13]在狗的KOA模型中發(fā)現(xiàn)，狗血清及關(guān)節(jié)液中P1NP和S-CTX值有不同程度的上升。Naitou K[14]研究了176例絕經(jīng)婦女，發(fā)現(xiàn)OA患者的尿吡啶啉(urinarypyridinoline，Pyr)升高。說(shuō)明OA骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)出現(xiàn)類似OP的改變。兩者存在共同的調(diào)節(jié)通路，在骨質(zhì)疏松中Wnt/β-actin信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白[低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-5(LRP-5)]、c-myc基因和Runx2/Cbfal轉(zhuǎn)錄因子。一方面抑制破骨細(xì)胞的激活，另一方面增加成骨細(xì)胞的活性，對(duì)于骨的再生與修復(fù)有著積極作用[15-17]。有研究表明，抑制小鼠軟骨細(xì)胞中的Wnt/β-actin信號(hào)通路，可使小鼠產(chǎn)生類似OA的病理變化。

1.2 OA與OP負(fù)相關(guān)

在對(duì)OA患者進(jìn)行BMD測(cè)量時(shí)，骨贅生物的形成、骨骼大小的差異、骨關(guān)節(jié)炎中的高骨量亞型可影響B(tài)MD的DXA測(cè)量差異，從而導(dǎo)致測(cè)得的BMD假性升高。在OP患者中，高BMD可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，而B(niǎo)MD越高，患OA的風(fēng)險(xiǎn)越大，這在很多研究中得到證實(shí)。早在1996年，荷蘭的Burger[18]就通過(guò)對(duì)2 745例60歲以上老年人進(jìn)行調(diào)查研究，提出伴隨著股骨頸骨密度的增加，KOA越嚴(yán)重(K～L分級(jí)越高)，患者骨質(zhì)流失水平亦有加快趨勢(shì)。也有研究證實(shí)，OA患者中BMD水平并未增加，Reid等[19]在校正了骨骼尺寸和絕經(jīng)狀態(tài)后，證實(shí)OA組患者的全身鈣和骨皮質(zhì)面積較健康對(duì)照組沒(méi)有顯著差異。在Alhava等[20]的研究中，女性 OA病人的前臂骨和第二掌骨顯示出較正常組更低的BMD值。Chan MY等[21]探索了BMD在OA-骨折關(guān)系中的作用，發(fā)現(xiàn)對(duì)于骨量減少和BMD正常的女性，骨關(guān)節(jié)炎是骨折的重要危險(xiǎn)因素，而在男性或骨質(zhì)疏松婦女中無(wú)此發(fā)現(xiàn)。以上研究說(shuō)明部分OA患者中BMD可能降低，對(duì)于延緩和阻礙OP的發(fā)生并無(wú)意義。

1.3 OA與OP無(wú)關(guān)

OA與OP相關(guān)性的研究雖然眾多，但大多研究方法仍然缺乏針對(duì)性，價(jià)值不高，得出的多為展望性結(jié)論，不能直接證明兩者的關(guān)系。因而也有學(xué)者認(rèn)為OA與OP是獨(dú)立的疾病，其發(fā)生、發(fā)展互不相關(guān)。Hakan Atalar[22]等在對(duì) 95名絕經(jīng)后女性骨關(guān)節(jié)炎患者的研究中指出，股骨頸或腰椎的骨密度與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎之間沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)關(guān)系。由于參與研究的人數(shù)不多，其結(jié)論可能存在片面性。Yahata Y等[23]在一項(xiàng)對(duì)567名日本社區(qū)婦女四肢骨密度與膝和手OA的關(guān)系研究中也發(fā)現(xiàn)兩者之間沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)。

2 骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松藥物治療相關(guān)性

目前用于治療骨質(zhì)疏松藥物的主要作用機(jī)制包括抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成、其他機(jī)制及傳統(tǒng)中藥等。臨床中應(yīng)用最多的有抑制骨吸收的阿侖膦酸鈉、降鈣素，促進(jìn)骨形成的活性維生素D及其類似物。隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中藥類制劑如人工虎骨粉也越來(lái)越常用于抗骨質(zhì)疏松的治療。鑒于骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松存在諸多聯(lián)系，目前，已有許多研究(包括基礎(chǔ)和臨床)嘗試將治療骨質(zhì)疏松的藥物用于治療骨關(guān)節(jié)炎。比如：雙膦酸鹽、維生素D3、雌激素和甲狀旁腺素(PTH)等。Zhang Liu等[24]建立家兔膝骨性關(guān)節(jié)炎模型,實(shí)驗(yàn)組采用阿侖膦酸鈉10 μg/(kg·d)連續(xù)治療60 d后，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組關(guān)節(jié)損傷及退變較空白對(duì)照組明顯減輕。Spector Tim D等[25]研究了231例中到重度膝骨關(guān)節(jié)炎患者，在對(duì)這些患者進(jìn)行口服利塞膦酸鹽15 mg/d長(zhǎng)達(dá)1年的治療后，他們的綜合評(píng)分顯著改善，同時(shí)在一定程度上減緩了膝骨關(guān)節(jié)炎的退變進(jìn)程。Siebelt M等[26]認(rèn)為，在骨關(guān)節(jié)炎急性期，阿侖膦酸鈉可抑制破骨細(xì)胞骨吸收，導(dǎo)致骨重塑減少，成功抑制軟骨下骨重塑，微觀上可見(jiàn)軟骨下板孔隙減少，骨贅減少。其機(jī)制可能與阿侖膦酸鈉保護(hù)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)免受降解和降低滑膜巨噬細(xì)胞活化、減緩急性骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展有關(guān)。

在維生素D對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制探討中，Mcalindon TE等[27]研究了556例膝OA患者，發(fā)現(xiàn)低攝入或血清低水平維生素D3，增加了膝骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。Lane NE等[28]再次在研究中證實(shí)血清低25-羥基維生素D水平與以關(guān)節(jié)間隙狹窄為特征的髖關(guān)節(jié)OA的發(fā)生有關(guān)，即血清中25-羥基維生素D水平越低，患者更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎退變，關(guān)節(jié)間隙狹窄情況更嚴(yán)重。然而Thomas S等[29]的研究證實(shí)，補(bǔ)充維生素D對(duì)治療OA并未起到作用，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組在25-羥基維生素D血漿水平升高到36 ng/mL以上的劑量下補(bǔ)充維生素D兩年，并沒(méi)有減少有癥狀的膝OA患者的疼痛和減輕軟骨的破壞。Jin X等[30]在一項(xiàng)多中心的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在有癥狀的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(疼痛、膝關(guān)節(jié)軟骨破壞)及低維生素D水平患者中補(bǔ)充維生素D，與對(duì)照組相比，MRI測(cè)量下的膝軟骨體積或WOMAC膝關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分在2年內(nèi)沒(méi)有顯著改善。這些發(fā)現(xiàn)不支持在膝骨性關(guān)節(jié)炎患者中使用維生素D補(bǔ)充劑預(yù)防膝軟骨丟失或改善WOMAC評(píng)分。

女性絕經(jīng)后體內(nèi)可利用的雌激素減少，導(dǎo)致骨吸收明顯增強(qiáng)，骨量丟失，所以增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。雷洛昔芬作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可以減少骨吸收，保持骨量和增加骨密度，從而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。阿法骨化醇(alfacalcidol)可通過(guò)抑制甲狀旁腺增生、減少甲狀旁腺素合成與釋放，抑制骨吸收，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)蛋白合成。兩者都可用于骨質(zhì)疏松的治療。日本學(xué)者Fujita T等[31]為了評(píng)估雷洛昔芬對(duì)骨和關(guān)節(jié)疼痛的影響，選取了24例因OP和KOA所致背痛、膝痛或兩者兼有的絕經(jīng)婦女，隨機(jī)分為RA組(每日60 mg雷洛昔芬+1 μg阿法骨化醇)和A組(每日1 μg阿法骨化醇)治療六個(gè)月，發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬聯(lián)合阿法骨化醇組較單用阿法骨化醇組的骨和關(guān)節(jié)疼痛緩解程度更明顯。這種效果在治療后期(3～6個(gè)月)更為明顯。

雌激素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨具有保護(hù)作用，Oestergaard S等[32]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大鼠卵巢切除早期采用雌激素治療可有效預(yù)防后期軟骨的損傷，其機(jī)制與雌激素阻止血清II型膠原C-肽降解、從而控制軟骨結(jié)構(gòu)加速改變有關(guān)；雌激素還可直接抑制軟骨細(xì)胞的分解，從而起到對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用。有文獻(xiàn)綜述指出[33]，很多研究認(rèn)為缺乏雌激素可能導(dǎo)致軟骨破壞,臨床研究中也發(fā)現(xiàn)雌激素或其調(diào)節(jié)劑能緩解OA患者的疼痛癥狀,并稍降低其患病率和關(guān)節(jié)置換率，但大量應(yīng)用雌激素替代治療及其類似物使OA患者在受益的同時(shí)，心血管事件或乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。因此，開(kāi)展更多科學(xué)研究，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)雌激素作用機(jī)理,開(kāi)發(fā)針對(duì)特異靶點(diǎn)作用的藥物，有可能推動(dòng)雌激素在OA治療中的應(yīng)用。

3 骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松物理治療的相關(guān)性

目前關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松物理治療的研究因數(shù)量和倫理限制，阻礙了物理治療在這兩種疾病中應(yīng)用的進(jìn)一步發(fā)展。其中，運(yùn)動(dòng)療法、超聲、振動(dòng)療法等均表現(xiàn)出對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松的雙重治療作用。運(yùn)動(dòng)療法簡(jiǎn)單實(shí)用并且起到綜合防治作用，不僅能提高肌力與肌耐力，改善平衡、協(xié)調(diào)性與步行能力，還可增加骨密度、維持骨結(jié)構(gòu)，降低跌倒與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)等。國(guó)內(nèi)有報(bào)道，退行性關(guān)節(jié)炎患者常伴隨有全身性的骨質(zhì)疏松、患側(cè)股四頭肌肌力下降。KOA的嚴(yán)重程度與骨質(zhì)疏松呈正相關(guān)，與患肢股四頭肌肌力呈負(fù)相關(guān)。在KOA的康復(fù)治療中，運(yùn)動(dòng)療法應(yīng)作為最基礎(chǔ)治療方式之一，正確、規(guī)律的運(yùn)動(dòng)對(duì)改善患者肌肉力量、維持關(guān)節(jié)活動(dòng)功能具有重要的作用，同時(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻訓(xùn)練也能改善OP患者的骨代謝情況，增加骨量[34]。壓電效應(yīng)、骨皮質(zhì)血流及應(yīng)力負(fù)荷與骨密度的變化密切相關(guān)。在對(duì)骨質(zhì)疏松的研究中證實(shí)，脈沖電磁場(chǎng)可能通過(guò)調(diào)節(jié)RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路和Wnt/β-catine信號(hào)通路，有效改善去勢(shì)大鼠或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松模型大鼠的骨量。有研究[35-36]也表明，每周3次、每次60 min的脈沖電磁場(chǎng)治療可以緩解KOA患者的關(guān)節(jié)疼痛，促進(jìn)功能恢復(fù)。振動(dòng)療法對(duì)治療OP和OA也有一定的效果。人體骨骼骨細(xì)胞受到振動(dòng)形式的機(jī)械刺激作用后，生長(zhǎng)加速，從而增加了骨量。研究[37]表明，全身使用振動(dòng)療法可提高絕經(jīng)后患者的骨密度。在家兔OA模型中，也發(fā)現(xiàn)了全身應(yīng)用振動(dòng)療法可改善軟骨下骨微結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能,起到保護(hù)進(jìn)展性骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨微損傷和力學(xué)性能降低的作用[38]。超聲能產(chǎn)生機(jī)械刺激，也能產(chǎn)生熱效應(yīng)刺激。超聲產(chǎn)生的低水平機(jī)械力將力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)，以此影響骨組織和軟骨組織的修復(fù)過(guò)程，這是一種類似功能負(fù)荷的效應(yīng)。本科研小組[39]將低強(qiáng)度脈沖超聲作用于KOA患者，發(fā)現(xiàn)其對(duì)KOA患者的疼痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)都有不同程度的改善。

4 總結(jié)與展望

骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松有著復(fù)雜而緊密的內(nèi)在聯(lián)系。骨密度水平對(duì)于二者的影響雖尚無(wú)統(tǒng)一定論，但目前被普遍認(rèn)可的是二者在發(fā)病機(jī)理、分子機(jī)制、病理變化及治療等方面存在共通點(diǎn)。在臨床診療中，物理治療能夠同時(shí)對(duì)這兩種疾病起到良好的治療效果并已得到一定數(shù)量的研究證實(shí)，但對(duì)OA患者同時(shí)采用抗骨質(zhì)疏松治療是否能更有效地緩解臨床癥狀、減緩疾病進(jìn)程，以及如何將物理治療進(jìn)一步應(yīng)用于OA及OP的治療，還需更多高質(zhì)量的科學(xué)研究支持。