景少博 張建平 李建國 王興盛 武將 楊勇 王博 高學(xué)斌

1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050 2.西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030 3.甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是多種原因引起的以單位體積骨含量降低為特點(diǎn)的全身代謝性骨病。我國社會老齡化率居世界之首，隨著老齡化程度的不斷加快，OP發(fā)病率顯著增加。我國40歲以上OP患者約1.4億[1]，60歲以上男性患病率約23 %，女性患病率約49 %[2]。65歲以上患者跌倒時骨折發(fā)病率高達(dá)87 %[3]，致殘率、致死率較高，尤其是髖部骨折，被稱為“人生最后一次骨折”[4]。預(yù)計2050年女性O(shè)P患病率將高達(dá)50 %～70 %[5]，用于治療OP性骨折的相關(guān)費(fèi)用將高達(dá)245.3億美元[6]。中醫(yī)認(rèn)為OP的發(fā)病與瘀血密切相關(guān)，本文基于中醫(yī)瘀血理論對OP的認(rèn)識，從歷代典籍、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及以臨床療效等方面進(jìn)行綜述，旨在為OP的進(jìn)一步研究提供指導(dǎo)。

1 瘀血理論的發(fā)展

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中未明確提出“瘀血”一詞，但記載“衃血”“留血”“惡血”“血脈凝泣”等詞語。至漢代張仲景《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治第十六》記載“病人胸滿，唇痿，舌青……為有瘀血”，明確提出“瘀血”病名。我國首部藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》記載“消瘀血”“除血痹”“逐惡血”等為“瘀血理論”奠定藥物學(xué)發(fā)展基礎(chǔ)。金元時期張子和主張治療多以調(diào)氣活血化瘀。張石頑依據(jù)瘀血部位提出三焦辨治療，葉天士則依據(jù)衛(wèi)氣營血辨證理論拓展“瘀血理論”臨床應(yīng)用。《醫(yī)林改錯》詳盡系統(tǒng)闡述瘀血產(chǎn)生的病因、病機(jī)、診斷、治療?！堆C論》記載：“舊血不去，則新血斷然不生……瘀血之去，乃新血日生”，表明瘀血與新血的關(guān)系，得出“祛瘀新生”在臨床廣泛使用。綜上所述，瘀血理論貫穿在中醫(yī)幾千年歷史中日臻完善。

2 基于典籍探討?zhàn)鲅碚撝笇?dǎo)下OP防治依據(jù)

中醫(yī)認(rèn)為OP發(fā)病為“腎虛為本,血瘀為標(biāo)”，瘀血為OP發(fā)生的病理基礎(chǔ)[7]，既是OP發(fā)生的重要因素又是OP早期病理產(chǎn)物，張鵬等[8]對年齡大于60歲以上的骨質(zhì)疏松癥患者研究發(fā)現(xiàn)，氣滯血瘀證型(27 %)比例顯著高于其他證型，同時發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀組患者骨代謝指標(biāo)CTX-Ⅰ、PINP、及BALP顯著高于其他證型切差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。笪巍偉等[9]基于數(shù)據(jù)挖掘中老年骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)研究表明，氣滯血瘀證型約占17.50 %。《靈樞·本藏篇》曰：“血和則經(jīng)脈流行，營復(fù)陰陽，筋骨勁強(qiáng)，關(guān)節(jié)清利矣”，指出氣血流暢則營血滋養(yǎng)四肢骨骼，筋骨關(guān)節(jié)功能正常。《醫(yī)林改錯》記載：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”，指出氣血不暢留滯為瘀血，阻礙營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入骨哈佛氏系統(tǒng)滋養(yǎng)骨骼而繼發(fā)骨痿[10]，瘀血阻礙氣血運(yùn)行及新血生成，導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻，骨骼失養(yǎng)而發(fā)生OP。黃海燕等[11]對臨床OP患者骨密度(bone mineral density,BMD)與瘀血評分相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者腰椎、股骨BMD水平與瘀血評分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(r=-0.405,P=0.000;r=-0.716,P=0.000)，隨著患者瘀血程度加重，患者OP病情亦加重。《血證論》記載：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則周身作痛，…所謂痛則不通也”，王清任認(rèn)為“諸痹證疼痛定有瘀血”，表明瘀血阻礙氣血運(yùn)行引起全身骨痛，與OP骨痛臨床癥狀相符?！蹲x醫(yī)隨筆》記載：“經(jīng)絡(luò)之中，必有推蕩不盡之瘀血，若不驅(qū)除，新生之血不能流通，甚有傳為勞損者”，表明活血化瘀在治療中發(fā)揮著重要作用，正如“流水不腐，戶樞不蠹”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦證實(shí)，活血化瘀類方藥能夠促進(jìn)微血管形成，改善微循環(huán)來發(fā)揮OP防治作用[12]。綜上所述，瘀血在OP的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，應(yīng)用活血化瘀法能夠有效緩解患者疼痛等臨床癥狀，增加患者BMD水平，顯著提高臨床治療有效率。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)闡釋瘀血理論與OP發(fā)病的相關(guān)性

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血細(xì)胞參數(shù)變化為循環(huán)障礙及OP患者瘀血產(chǎn)生的病理學(xué)基礎(chǔ)。血液動力變化、血液流變或微血管相關(guān)因子異常導(dǎo)致血液微循環(huán)改變，阻礙營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣在骨細(xì)胞進(jìn)行正常交換，從而導(dǎo)致骨細(xì)胞生長障礙，進(jìn)而影響骨代謝水平，發(fā)生骨骼退化及OP。

3.1 基于血細(xì)胞參數(shù)變化及微血管變化分析OP與瘀血

中醫(yī)認(rèn)為活血化瘀能夠利血脈、散瘀血來改善血液流變及調(diào)節(jié)血液循環(huán)，通過活血化瘀能夠有效的調(diào)節(jié)相關(guān)血細(xì)胞及血管因子來緩解血液“瘀、滯、黏、膩”的病理狀態(tài)[13]。任之強(qiáng)等[14]通過臨床檢測原發(fā)性O(shè)P患者血細(xì)胞參數(shù)來探討血瘀與患者骨代謝相關(guān)性，結(jié)果顯示紅細(xì)胞體積分布寬度(red blood cell distribution width-coefficient of vaviation,RDW-CV)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpucular volume,MCV)、血小板體積分布寬度(platelet distribution width,PDW)及平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)等瘀血指標(biāo)與骨代謝、BMD有顯著的相關(guān)性，瘀血能夠通過加速骨轉(zhuǎn)化率及骨量流失引起骨代謝障礙，科學(xué)的證實(shí)瘀血在OP發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。同時對99例女性O(shè)P患者瘀血評分量表、血細(xì)胞指標(biāo)與OP相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，患者疼痛評分與血瘀評分及RDW-CV呈正相關(guān)(r=0.535,P<0.01；r=0.357,P<0.01)[15]，表明患者體內(nèi)血細(xì)胞指數(shù)變化及瘀血導(dǎo)致骨微循環(huán)阻礙，影響骨代謝失衡而形成OP。

血管生成在骨形成及骨重建中發(fā)揮著重要作用[16]，血管損傷或血管生成相關(guān)因子變化能夠?qū)е翺P的發(fā)生。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與OP發(fā)生關(guān)系密切，VEGF不僅能夠改善骨內(nèi)微循環(huán)，提供骨代謝必須營養(yǎng)物質(zhì)，而且能夠作用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow derived mesenchymal stem cells,BMSC)、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等調(diào)節(jié)骨代謝水平，改善骨微觀結(jié)構(gòu)，增加骨強(qiáng)度及BMD[17]。Kusumbe等[18]研究發(fā)現(xiàn)，骨內(nèi)膜血管中H型內(nèi)皮細(xì)胞與成骨細(xì)胞具有相關(guān)性，其能夠通過分泌Tgfb3 (β轉(zhuǎn)化生長因子3)、Tgfb1 (β轉(zhuǎn)化生長因子1)、Pdgfb(血小板源性生長因子b)、Pdgfa(血小板源性生長因子a)等顯著促進(jìn)骨祖細(xì)胞增殖。Rajkumar等[19]對去卵巢大鼠的實(shí)驗(yàn)表明，骨內(nèi)膜血管內(nèi)皮損傷能夠?qū)е翺P的發(fā)生，改善局部微循環(huán)能夠延緩OP 發(fā)生及促進(jìn)骨折斷端的愈合。綜上所述，骨內(nèi)膜血管內(nèi)皮損傷或血管生成相關(guān)因子改變導(dǎo)致骨形成及骨吸收的骨代謝異常，骨量流失加快，易于形成OP。

3.2 基于微循環(huán)障礙分析OP性疼痛與瘀血

疼痛為OP患者最常見的臨床癥狀，有研究[20-21]表明瘀血與OP性疼痛密切相關(guān)，中醫(yī)將其病機(jī)歸納為“不通則痛，不榮則痛”范疇，《金匱要略·藏府經(jīng)絡(luò)先后病脈證》中指出“血脈相傳，壅塞不通”表明營衛(wèi)不通、血凝不流的病理過程，葉天士《臨證指南醫(yī)案》曰：“營衛(wèi)不和，致氣血凝澀”，指出營衛(wèi)失和則血凝滯不通。OP患者營衛(wèi)氣血不調(diào)，血脈凝塞不通形成骨內(nèi)高壓，導(dǎo)致柵欄狀骨小梁減少、變細(xì)、脆性增加及強(qiáng)度降低等導(dǎo)致骨內(nèi)微觀骨折、微血管損傷形成瘀血，導(dǎo)致骨內(nèi)高壓而產(chǎn)生疼痛。馬克昌等[22]表明骨內(nèi)高壓是疼痛產(chǎn)生的關(guān)鍵，屬于是中醫(yī)瘀血范疇。骨內(nèi)微小骨折引血竇破裂改變血液動力及血液流變而形成瘀血，瘀血導(dǎo)致微循環(huán)障礙，微循環(huán)障礙進(jìn)一步阻礙新血形成，加重瘀血，惡最后形成瘀血-微循環(huán)障礙-瘀血的惡性循環(huán)[23]。劉芳等[24]臨床對OP性股骨頸骨折患者發(fā)生疼痛機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，利用掃描電鏡對患者骨折處觀察發(fā)現(xiàn)骨小梁斷裂的同時骨折處有血管斷裂及游離紅細(xì)胞，由此表明瘀血為引起OP性疼痛的中重要素。早期文獻(xiàn)表明[25]，活血化瘀能夠通過調(diào)節(jié)骨內(nèi)高壓下骨內(nèi)微循環(huán)及骨血液流變病理狀態(tài)，有效的降低骨內(nèi)高壓的狀態(tài)。一項有關(guān)于腰椎微循環(huán)血流狀態(tài)研究[26]表明，微循環(huán)障礙能夠?qū)е鹿橇苛魇Ъ涌欤軌蚣铀貽P的發(fā)生。以上文獻(xiàn)表明，骨內(nèi)微骨折導(dǎo)致瘀血引起骨組織內(nèi)微循環(huán)障礙導(dǎo)致骨組織內(nèi)部營養(yǎng)無法通過哈佛氏系統(tǒng)發(fā)揮滋養(yǎng)骨骼的作用，進(jìn)而形成瘀血-骨組織微循環(huán)障礙-瘀血的惡行循環(huán)，加重OP及OP性疼痛。

4 基于活血化瘀法的臨床療效

既往臨床研究[27-28]證實(shí)，活血化瘀中藥能夠通過發(fā)揮類性激素樣作用及降低血漿內(nèi)皮素等改善血液循環(huán)，調(diào)節(jié)骨代謝來發(fā)揮抗OP作用。李雪等[29]從臨床療效及藥性藥理分析古代治療OP的方藥，發(fā)現(xiàn)活血化瘀法能夠暢通經(jīng)絡(luò)，調(diào)達(dá)臟腑，防治骨量流失，降低骨折風(fēng)險。宋力[30]臨床應(yīng)用身痛逐瘀湯加減治療單純骨質(zhì)疏松型椎體壓縮性骨折患者取得較好的臨床療效。崔新會等[31]臨床應(yīng)用丹紅注射液治療OP患者，得出其能夠顯著增加OP患者腰椎、股骨頸及大轉(zhuǎn)子處BMD，降低血清堿性磷酸酶水平，顯著增加臨床治療有效率。陳天順等[32]臨床使用氣活血消瘀止痛法對OP性骨折患者進(jìn)行治療，與單純手術(shù)組比較，治療組患者VAS、ODI評分顯著降低及JOA評分明顯增加(P<0.01)，顯著的縮短患者疼痛時間及腰部鍛煉時間(P<0.01)，臨床療效突出。韓鵬勃等[33]應(yīng)用加味身痛逐瘀湯對OP性骨痛患者進(jìn)行治療，4周后發(fā)現(xiàn)患者VAS評分及腰椎、股骨BMD顯著增加，臨床治療總有效率明顯提高。綜上所述，活血化瘀不僅能夠顯著增加OP患者BMD、改善患者疼痛等臨床癥狀，同時能有效的防止OP的進(jìn)一步加重及OP性骨折的發(fā)生。

5 展望

中醫(yī)藥治療OP多從“肝、脾、腎”等臟腑入手，對瘀血理論研究較少。近年來研究表明瘀血與OP間關(guān)系密切，且運(yùn)用活血化瘀法治療OP療效顯著，在改善血液流變及血液動力的同時改善骨內(nèi)微循環(huán)，有效防治骨量流失及OP性骨折的發(fā)生。但相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究及大樣本多中心臨床研究較少，同時對活血化瘀類復(fù)方及中藥中有效成分篩選研究不足，在今后研究中應(yīng)當(dāng)重視活血化瘀藥物對骨內(nèi)膜血管及骨組織中哈佛氏系統(tǒng)的作用，進(jìn)一步明確活血化瘀治療OP的微觀分子機(jī)制；利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及蛋白組學(xué)等進(jìn)一步篩選活血化瘀類復(fù)方及中藥中分子作用靶點(diǎn)，發(fā)揮中醫(yī)藥獨(dú)特優(yōu)勢，提高臨床療效。相信隨著現(xiàn)代科研技術(shù)的不斷進(jìn)步及中醫(yī)瘀血理論的不斷完善，將為活血化瘀法治療OP提供新的辨證施治依據(jù)。