牟釗，陳雨琳，楊國(guó)棟

【提要】 隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的早期食管癌及癌前病變可通過(guò)內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)及切除，由于其具有侵入性小、預(yù)后好等特點(diǎn)，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）逐漸成為早期食管癌及癌前病變首選的診療方案。但是，ESD術(shù)后并發(fā)癥之一食管狹窄常導(dǎo)致患者進(jìn)食困難、消瘦等情況。因此，找到ESD術(shù)后食管狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素，將有助于臨床醫(yī)師對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄有更加清晰的判斷和及時(shí)的治療，以減少或避免食管狹窄的發(fā)生。本文總結(jié)了食管狹窄發(fā)生機(jī)制及近些年ESD術(shù)后食管狹窄相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

食管癌是世界范圍最常見(jiàn)的癌癥之一，主要的組織學(xué)類型為食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）［1-3］。食管癌早期發(fā)病癥狀一般不典型，晚期常因吞咽不適或吞咽困難而被診斷發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不佳，整體生存率較差。然而，能在早期發(fā)現(xiàn)并診治，其預(yù)后將有明顯改善［3-4］。對(duì)于早期食管癌及癌前病變的治療常以內(nèi)鏡下切除為主，手術(shù)方式包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）、多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)（multi-band mucosectomy，MBM）等［5］。目前，食道ESD已被公認(rèn)為淺表食道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療技術(shù)，它具有較低的嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，創(chuàng)傷小，恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，為患者提供了替代外科手術(shù)的微創(chuàng)方案［6-10］。但是，ESD術(shù)的黏膜缺損可能會(huì)發(fā)生出血、穿孔、狹窄、感染等并發(fā)癥［11］，其中較大范圍黏膜缺損可導(dǎo)致食管狹窄，常常會(huì)使患者出現(xiàn)吞咽困難癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，總結(jié)ESD術(shù)后食管狹窄相關(guān)危險(xiǎn)因素，將有助于臨床醫(yī)師對(duì)術(shù)后食管狹窄的發(fā)生有更加清晰的判斷，可提前采取針對(duì)性預(yù)防性措施，這對(duì)減少或避免食管狹窄的發(fā)生極為重要。

1 食管狹窄定義及分級(jí)

食管狹窄可分為良性狹窄和惡性狹窄，其中良性狹窄常由ESD術(shù)后、外科手術(shù)、化學(xué)腐蝕、放射性因素等原因引起，而惡性狹窄常由食管癌或非腫瘤性因素外壓所致［12］。內(nèi)鏡治療術(shù)后食管狹窄被分為功能性狹窄及解剖性狹窄，解剖性狹窄又被分為無(wú)癥狀性狹窄及癥狀性狹窄。功能性狹窄是指患者有吞咽困難癥狀，而解剖性狹窄則指當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡（直徑9～11 mm）不能通過(guò)食管時(shí)，診斷為狹窄［13-15］。無(wú)癥狀食管狹窄被定義為內(nèi)鏡治療術(shù)后有內(nèi)鏡狹窄的證據(jù)，無(wú)吞咽困難的癥狀；癥狀性食管狹窄被定義為內(nèi)鏡下確定的狹窄或引起吞咽困難癥狀，且需擴(kuò)張治療［16］。其中，吞咽困難可根據(jù)stooler法［17-18］分為5級(jí)：0級(jí)吞咽正常；Ⅰ級(jí)能進(jìn)軟食；Ⅱ級(jí)能進(jìn)半流質(zhì)飲食；Ⅲ級(jí)僅能進(jìn)流質(zhì)飲食；Ⅳ級(jí)飲水困難。根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)、管腔直徑及臨床癥狀對(duì)食管狹窄進(jìn)行分度，輕度狹窄指食管直徑處于0.6～1.0 cm之間，可進(jìn)半流質(zhì)飲食；中度狹窄指食管直徑處于0.3～0.5 cm之間，可進(jìn)流質(zhì)飲食；重度狹窄指食管直徑≤0.3 cm，進(jìn)流質(zhì)飲食相對(duì)困難［19］。

2 食管狹窄發(fā)生機(jī)制

一般來(lái)說(shuō)，ESD術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)包括兩種形式：一種是黏膜缺損周圍正常上皮細(xì)胞的再生，另一種是肉芽組織成熟為纖維結(jié)締組織。修復(fù)分為三個(gè)階段：炎癥反應(yīng)、上皮增殖和細(xì)胞外基質(zhì)重塑［20-21］。早期有專家認(rèn)為，內(nèi)鏡治療食管黏膜病變術(shù)后食管狹窄的發(fā)生機(jī)制可能是在食管動(dòng)力異常及病理異?；A(chǔ)上，發(fā)生黏膜愈合延遲［14］、黏膜下層嚴(yán)重炎癥反應(yīng)和組織纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)增生、固有肌層萎縮［22-25］等。Honda等［26］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推測(cè)ESD術(shù)后早期食管狹窄形成的原因可能是術(shù)后創(chuàng)面引起的急性炎癥、深部潰瘍、肉芽腫的形成，而后期食管狹窄形成的原因可能是黏膜缺損愈合過(guò)程中黏膜下層和肌層中的肉芽腫成熟轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維結(jié)締組織，纖維組織增生，食管壁的纖維化使食管壁的彈性和運(yùn)動(dòng)降低所致。Liu等［27］通過(guò)豬的模型研究黏膜缺失與黏膜下?lián)p傷在ESD術(shù)后食管狹窄形成中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黏膜切除組出現(xiàn)輕度至重度食管狹窄，而黏膜未切除組沒(méi)有明顯的食管狹窄。但兩組組織學(xué)檢查均可見(jiàn)黏膜下層炎癥和纖維增生，表明炎癥后纖維化可能導(dǎo)致食管順應(yīng)性的改變，但不是ESD術(shù)后狹窄的主要機(jī)制?？傊?，結(jié)合目前相關(guān)研究表明ESD術(shù)后發(fā)生食管狹窄可能與以下方面相關(guān)：首先是食管黏膜層內(nèi)本身的病變促進(jìn)了免疫炎性反應(yīng)，導(dǎo)致術(shù)前在黏膜下層就存在大量炎性介質(zhì)、纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等聚集；其次術(shù)后較大的創(chuàng)面及加重的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步影響了食管創(chuàng)面的愈合，隨著時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，由黏膜下層炎癥所形成的肉芽腫逐漸成熟、肌成纖維細(xì)胞遷移增殖、平滑肌細(xì)胞纖維化及大量膠原纖維的形成，最后形成食管狹窄。但目前術(shù)后食管狹窄的機(jī)制尚未完全闡明，未來(lái)還需進(jìn)一步研究。

3 食管狹窄危險(xiǎn)因素

總結(jié)近年相關(guān)研究，食管狹窄的相關(guān)因素可以大致歸類為患者因素、腫瘤因素及手術(shù)相關(guān)因素。患者因素常常包括年齡、性別、飲酒、吸煙、化療史、體重指數(shù)、酒精使用、非甾體抗炎藥物史、質(zhì)子泵抑制劑藥物史等；腫瘤相關(guān)因素包括腫瘤大小、位置、宏觀類型、浸潤(rùn)深度、是否有淋巴管和血管浸潤(rùn)及纖維化等；手術(shù)相關(guān)因素包括黏膜缺損的范圍及大小、肌層顯露和斷裂、切除周長(zhǎng)及數(shù)目、手術(shù)平均時(shí)間和是否穿孔等［15，28-29］。此外，有研究報(bào)道，炎癥因子及基因蛋白的表達(dá)可作為ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)測(cè)因素，但相關(guān)機(jī)制及可行性待進(jìn)一步探討。表1為相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道歸納總結(jié)。

表1 ESD術(shù)后食管狹窄危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究

3.1 食管黏膜缺損的范圍及大小

近20年的相關(guān)研究中，食管黏膜缺損的范圍及大小一致被認(rèn)為是食管狹窄可靠的危險(xiǎn)因素及獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，一般認(rèn)為黏膜缺損圍度達(dá)3／4以上，黏膜缺損長(zhǎng)度在3 cm以上與食管狹窄發(fā)生顯著相關(guān)，但不同研究及報(bào)道間仍有個(gè)別差異。最早可追溯到Katada等［14］為了探討EMR術(shù)后狹窄的發(fā)生及嚴(yán)重程度，對(duì)EMR術(shù)后137位患者的260處病變進(jìn)行回顧性分析，將EMR術(shù)后環(huán)周黏膜缺損程度分為4組：＜1／4，1／4～1／2，1／2～3／4，＞3／4。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者黏膜缺損圍度在3／4以上、縱徑＞30 mm食管狹窄頻率明顯增高，從而證實(shí)了黏膜切除的范圍及大小與食管狹窄之間具有相關(guān)性。Tang等［10］在回顧性探討廣泛ESD術(shù)后難治性狹窄的危險(xiǎn)因素中發(fā)現(xiàn)，縱向切除長(zhǎng)度≥50 mm是難治性狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ono等［30］采用逐步Logistic回歸分析對(duì)ESD術(shù)后狹窄的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)＞3／4的環(huán)周切除［優(yōu)勢(shì)比（OR）44.2；95%置信區(qū)間（CI）4.4-443.6］、縱徑＞30 mm是術(shù)后狹窄可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)（敏感性為100%，特異性為54%，曲線下方的面積為0.79）。類似的，Mizuta［15］、Qumseya［31］和Chen［32］等均認(rèn)為切除的病變大小和黏膜缺損范圍是食管狹窄重要的預(yù)測(cè)因素。近些年對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄危險(xiǎn)因素的探討中，食管黏膜剝離的范圍及大小作為因素之一，這可能是較大的創(chuàng)面及嚴(yán)重炎癥反應(yīng)影響了食管創(chuàng)面的愈合，肉芽組織成熟轉(zhuǎn)為纖維結(jié)締組織變成瘢痕，最后形成穩(wěn)定狹窄的過(guò)程。因此，對(duì)于黏膜切除范圍較大的患者，術(shù)前或術(shù)后對(duì)其采取必要預(yù)防措施顯得尤為重要。

3.2 組織浸潤(rùn)深度

組織浸潤(rùn)深度可能是影響ESD術(shù)后食管狹窄的另一危險(xiǎn)因素，但在不同研究中，是否為因素之一或具體浸潤(rùn)深度仍具有爭(zhēng)議。2002年消化道腫瘤巴黎分型［39］將早期食管癌組織浸潤(rùn)深度進(jìn)行分層：局限于黏膜層的M和浸潤(rùn)至黏膜下層的SM。其中M分為M1（累及黏膜上皮層）、M2（累及黏膜固有層）和M3（累及黏膜肌層）；SM分為SM1（浸潤(rùn)深度達(dá)黏膜下層上1／3）、SM2（浸潤(rùn)深度達(dá)黏膜下層2／3）和SM3（浸潤(rùn)深度達(dá)黏膜下全層）。既往研究中，Shi等［28］發(fā)現(xiàn)病變侵犯深度超過(guò)M2以上（OR14.2，95%CI2.7-7）是食管狹窄的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，并且認(rèn)為ESD術(shù)后食管狹窄與病變深度和病變廣度均有關(guān)。Tang等［10］發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)深度超過(guò)M2（OR5.716，95%CI1.324-24.672），肌肉損傷（OR4.431，95%CI1.052-18.659）是廣泛ESD術(shù)后難治性狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Chen等［32］發(fā)現(xiàn)病變浸潤(rùn)深度至黏膜下層可能是ESD術(shù)后狹窄額外風(fēng)險(xiǎn)因素。楊志豪［33］、Yamada［34］等亦支持浸潤(rùn)深度是ESD術(shù)后食管狹窄危險(xiǎn)因素的看法，但具體浸潤(rùn)深度各有差異。筆者認(rèn)為這一過(guò)程可能是早期食管癌病變組織浸潤(rùn)深度的增加，導(dǎo)致出血、感染、黏膜肌損傷等并發(fā)癥，術(shù)前病變的黏膜組織本身炎癥因子聚集，加上過(guò)深的術(shù)后創(chuàng)面再次引發(fā)急性炎癥、肉芽腫形成、食管壁肌肉損傷，黏膜缺損愈合過(guò)程中成纖維細(xì)胞遷移增殖、平滑肌細(xì)胞纖維化使得食管壁的彈性和運(yùn)動(dòng)降低，并逐漸形成狹窄。但一些研究對(duì)組織浸潤(rùn)深度為ESD術(shù)后食管狹窄的危險(xiǎn)因素持反對(duì)看法。例如，Miwata［29］等回顧性分析了19例接受全周食管ESD術(shù)后患者，將其分為難治組和非難治組，浸潤(rùn)深度包括M3和SM1，結(jié)果表明肌層損傷和縱向黏膜缺損長(zhǎng)度＞5 cm是ESD術(shù)后難治性食管狹窄的危險(xiǎn)因素，而在浸潤(rùn)深度方面，兩組沒(méi)有顯著性差異。筆者認(rèn)為盡管是討論手術(shù)損傷深度，但癌細(xì)胞浸潤(rùn)深度也與手術(shù)損傷深度有關(guān)，而后者與操作者經(jīng)驗(yàn)和病變范圍密切相關(guān)，Miwata等對(duì)此未進(jìn)一步闡釋。除此之外，孫仁虎等［35］亦認(rèn)為組織浸潤(rùn)深度不是ESD術(shù)后食管狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。食管病變組織浸潤(rùn)深度是否為食管狹窄獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，目前尚存在爭(zhēng)議。筆者支持組織浸潤(rùn)深度作為食管狹窄危險(xiǎn)因素之一這一看法，而相關(guān)研究具有不同結(jié)論，這可能與研究對(duì)象的選擇，樣本量大小，操作者經(jīng)驗(yàn)，術(shù)后恢復(fù)情況等因素有關(guān)。因此，內(nèi)鏡醫(yī)師在行ESD之前應(yīng)積極評(píng)估病變浸潤(rùn)深度及范圍，把握外科手術(shù)指征，以免ESD術(shù)后發(fā)生難治性食管狹窄，影響患者生活質(zhì)量。

3.3 其他影響食管狹窄的危險(xiǎn)因素

近年來(lái)，有研究報(bào)道稱，炎癥介質(zhì)、蛋白分子、平均手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、吸煙年限、EMR／ESD病史、非整塊切除和年齡等因素與ESD術(shù)后食管狹窄具有相關(guān)性。在以往研究中，中性淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴單核細(xì)胞比值（LMR）等炎癥指標(biāo)常常用來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤的分期、分化、侵襲及預(yù)后，并且具有良好預(yù)測(cè)價(jià)值［40-41］。但近年來(lái)也有炎癥指標(biāo)與食管狹窄之間關(guān)系的相關(guān)報(bào)道，例如，蔣瀟灑等［36］發(fā)現(xiàn)PLR增高和NLR降低均為ESD術(shù)后食管狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。食管狹窄的形成本身就需要炎癥介質(zhì)參與，有研究表明炎癥介質(zhì)在參與瘢痕修復(fù)過(guò)程中具有重要作用，且T淋巴細(xì)胞水平與膠原纖維水平呈平行關(guān)系［42］，因此炎癥介質(zhì)可能是食管狹窄的又一預(yù)測(cè)因子?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是一種可降解的細(xì)胞外基質(zhì)，而金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP1）作為MMP內(nèi)源性抑制物，與食管癌發(fā)生、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織浸潤(rùn)等密切相關(guān)［43］。既往研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9和TIMP-1的過(guò)度表達(dá)會(huì)影響組織浸潤(rùn)，發(fā)生纖維細(xì)胞過(guò)度增殖，進(jìn)而影響食管瘢痕、狹窄的形成過(guò)程［37，44］，因此將其作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。筆者認(rèn)為近年來(lái)炎癥指標(biāo)及相關(guān)標(biāo)記物作為ESD術(shù)后食管狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子僅存在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及理論層面，缺乏臨床驗(yàn)證，其具體機(jī)制不明確，是否作為預(yù)測(cè)食管狹窄的因素有待進(jìn)一步證實(shí)。Lewis等［16］回顧性分析了73例接受內(nèi)鏡治療的食管癌前病變患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)25年或更長(zhǎng)的吸煙史更傾向于食管狹窄形成，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。就目前來(lái)說(shuō)，煙草的使用在文獻(xiàn)中還沒(méi)有被描述為良性食管狹窄的危險(xiǎn)因素，也沒(méi)有證據(jù)表明患者在術(shù)前需要戒煙，報(bào)道也未明確闡述煙草影響食管狹窄的機(jī)制，因此其可靠性還需進(jìn)一步研究。Chen等［32］指出EMR／ESD病史、非整塊切除可能是ESD術(shù)后食管狹窄的危險(xiǎn)因素，另有報(bào)道指出［45］年齡、病因、狹窄數(shù)量也可能是難治性食管狹窄獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前尚未發(fā)現(xiàn)類似的報(bào)道，其有效性有待進(jìn)一步證實(shí)。王瑾等［38］、Yamada等［34］均指出手術(shù)時(shí)長(zhǎng)是影響ESD術(shù)后食管狹窄的相關(guān)危險(xiǎn)因素。筆者認(rèn)為，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)可能不是ESD術(shù)后食管狹窄形成的危險(xiǎn)因素。首先此類研究均屬于回顧性分析，且樣本量較小，因此不可避免地有一些偏差；其次該結(jié)論缺乏理論基礎(chǔ)；最后，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)是由手術(shù)難度、操作者水平、病變及剝離大小和范圍共同決定的，因?yàn)樵撗芯坎⑽磳?duì)自變量進(jìn)行共線性分析，因此各因素相互影響可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏差。

4 結(jié)語(yǔ)

ESD作為早期食管癌及癌前病變首選診療手段，其術(shù)后食管狹窄并發(fā)癥愈發(fā)得到臨床醫(yī)師重視。本綜述從臨床角度出發(fā)，全面總結(jié)ESD術(shù)后食管狹窄相關(guān)危險(xiǎn)因素，擬在已有報(bào)道中進(jìn)一步挖掘影響食管狹窄的相關(guān)機(jī)制。目前來(lái)看，ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生可能是黏膜缺損愈合過(guò)程中黏膜下層和肌層中的肉芽腫成熟轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維結(jié)締組織形成的食管瘢痕所致。食管狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與病變大小、黏膜缺損范圍（包括橫徑和縱徑長(zhǎng)度）、組織浸潤(rùn)深度等因素有關(guān)，一些炎癥因子及蛋白分子，如PLR和NLR水平、MMP-9和TIMP-1表達(dá)等也被認(rèn)為是ESD術(shù)后食管狹窄的新進(jìn)危險(xiǎn)因素。除此之外，EMR／ESD病史、非整塊切除、年齡、病因、吸煙和手術(shù)時(shí)長(zhǎng)等是否能作為預(yù)測(cè)因素還需開(kāi)展更多臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。因此，內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)早期食管癌及癌前病變進(jìn)行內(nèi)鏡黏膜下切除時(shí)，應(yīng)在保證完全切除病灶的基礎(chǔ)上，避免切除過(guò)多黏膜。其次，術(shù)前積極評(píng)估浸潤(rùn)深度、術(shù)中盡量減少對(duì)肌肉層的損傷和準(zhǔn)確把握ESD手術(shù)指針對(duì)預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄同樣重要。

針對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄，目前現(xiàn)有治療措施并不能達(dá)到很好的預(yù)期效果。因此，在行ESD術(shù)前積極評(píng)估患者病情，掌握食管狹窄的危險(xiǎn)因素，提前做好預(yù)防措施將很大程度上減少食管狹窄的發(fā)生。目前為止，還沒(méi)有明確的ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)測(cè)方法，也尚未發(fā)現(xiàn)有食管狹窄嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素的報(bào)道。在未來(lái)的研究中，一方面繼續(xù)深入研究食管狹窄發(fā)生機(jī)制，尋找有效的治療措施。另一方面，可結(jié)合以往研究結(jié)果開(kāi)展ESD術(shù)后食管狹窄的預(yù)測(cè)模型，并對(duì)不同程度食管狹窄進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及預(yù)測(cè)。這將有助于臨床工作者對(duì)ESD術(shù)后食管狹窄發(fā)生機(jī)制及風(fēng)險(xiǎn)有更好的把握，同時(shí)也在臨床實(shí)踐和診治過(guò)程中具有重要意義。