張曦予，趙公芳，徐泉，姜梓萌，張志嬌，陳宇航，黃華

【提要】 代謝綜合征（MS）是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，其患病率逐年遞增，嚴(yán)重危害人民的身心健康。除了對(duì)心血管疾病的巨大影響外，它與消化系統(tǒng)疾病存在密切聯(lián)系。有研究表明MS所發(fā)生的胰島素抵抗、炎癥因子增加和血糖異?？赡艽龠M(jìn)胃食管反流及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。本文就MS與胃食管反流、Barrett食管、食管腺癌的相關(guān)性最新進(jìn)展做一綜述。

Gerald M在20世紀(jì)80年代首次描述X綜合征［1］，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）也曾被稱為胰島素抵抗綜合征、Reaven綜合征和“致命四重奏”［2］。目前國際糖尿病聯(lián)合會(huì)（International Diabetes Federation，IDF）將MS定義為［3］中心性肥胖（腰圍：男性≥94 cm，女性≥80 cm）合并下列四種情況中的任何兩種：①高甘油三酯血癥［甘油三酯水平（TG）≥150 mg／dL］；②HDL降低（男性＜40 mg／dL，女性＜50 mg／dL）；③葡萄糖不耐受（空腹血糖水平＞100 mg／dL）；④高血壓（收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg）。MS的核心組成部分是內(nèi)臟脂肪堆積導(dǎo)致的腹部肥胖（內(nèi)臟肥胖），過量的內(nèi)臟脂肪堆積增加腹內(nèi)壓，且誘導(dǎo)各種生物活性物質(zhì)（稱為脂肪細(xì)胞因子）的釋放，包括TNF-α、IL-6、瘦素和脂聯(lián)素，促炎細(xì)胞因子IL-1和TNF-α都能刺激胃竇中胃泌素的釋放，當(dāng)食管酸暴露導(dǎo)致局部損傷時(shí)，促炎介質(zhì)如脂肪細(xì)胞因子可能會(huì)加劇胃食管結(jié)合部的局部炎癥。另外，脂肪細(xì)胞因子分泌的改變還與多種病理生理有關(guān)，包括胰島素抵抗及各種疾病，如缺血性心臟病、上消化道疾病等［4］。MS的患病率逐年升高，中國最近一次調(diào)查報(bào)告顯示MS的患病率為24.2%［5］。MS作為威脅許多國家公共健康的疾病，會(huì)增加2型糖尿病、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致死亡。MS還與其他并發(fā)癥有關(guān)，包括促血栓形成和促炎癥狀態(tài)、非酒精性脂肪性肝炎和生殖障礙。此外，也有文獻(xiàn)描述了代謝綜合征與某些類型癌癥的關(guān)系密切［6］，近年來MS與消化系統(tǒng)疾病的相關(guān)性也引發(fā)越來越多的關(guān)注。

胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）定義為胃十二指腸內(nèi)容物反流至食管引起的一種多方面的疾病，包括一系列可歸因于胃食管反流或由胃食管反流加劇的綜合癥［7］。據(jù)報(bào)道，GERD影響著8%～30%的西方人和10%的亞洲人［8］，可見GERD是一種世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)疾病。。GERD的臨床表現(xiàn)主要為胃灼熱、反流、吞咽困難、慢性咳嗽、喉炎，甚至哮喘。如果癥狀不加以控制，主要的擔(dān)憂是GERD及并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。GERD并發(fā)癥包括糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE）、食管狹窄、Barrett食管（BE）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）［9］。近年，GERD的患病率及并發(fā)癥的發(fā)生率顯著上升，是一個(gè)主要的健康負(fù)擔(dān)，影響著人們的生活。

但GERD、BE、EA的發(fā)病機(jī)制及疾病進(jìn)展是復(fù)雜的、多因素的。大量研究顯示MS與GERD、BE、EAC關(guān)系密切，相互影響，關(guān)于MS與GERD及并發(fā)癥的相關(guān)性研究越來越多，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的重視。同時(shí)，對(duì)MS與GERD、BE、EAC的相關(guān)性進(jìn)一步探討對(duì)明確GERD及并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素具有重要意義。

1 代謝綜合征與胃食管反流

國外有研究顯示，在MS組成成分中，血壓升高、腹型肥胖、高血糖、甘油三酯升高與反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）存在正相關(guān)性，且隨著MS組分的增加，MS與RE嚴(yán)重程度之間呈線性趨勢(shì)（P＜0.001）［10］。一項(xiàng)涉及7 078名韓國人的研究顯示，RE患者的MS患病率明顯高于非RE患者（P＜0.001），MS的每一個(gè)組成部分都是RE的重要危險(xiǎn)因素（均P＜0.001），多變量分析后得出MS可增加RE的風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.001）［11］。此研究數(shù)據(jù)還顯示甘油三酯水平升高是RE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，說明體液化合物可能會(huì)引起食管下括約肌壓力的改變從而影響食管清除能力。2010年在中國進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究顯示，MS是RE的相關(guān)危險(xiǎn)因素［12］。2017年臺(tái)灣另一研究也發(fā)現(xiàn)了MS和RE之間的積極聯(lián)系［13］。此外，有研究顯示患有EE的受試者M(jìn)S患病率高于未患有EE的受試者（P=0.031），MS及其組分與EE及GERD患病率增加有關(guān)［14］；MS是EE的重要危險(xiǎn)因素，MS與EE的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［15］。2016年的一項(xiàng)報(bào)告胰島素抵抗和GERD之間的也具有顯著關(guān)系［16］。Chua CS等［17］人觀察到，在食管炎患者中，體重指數(shù)、腰圍、血壓和總膽固醇水平增加，低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）顯著降低（P＜0.05），EE患者中MS的患病率為27.8%，而對(duì)照組為17.8%。與對(duì)照組相比，有MS的受試者有更多的EE（P=0.001），揭示了MS與EE的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（P=0.001）。最新研究提示MS組的EE患病率明顯高于非MS組（P＜0.001），且在MS組中，年齡越小，越容易出現(xiàn)EE（P＜0.001）［18］，MS在EE的年輕化趨勢(shì)使治療胃食管反流相關(guān)的代謝紊亂顯得尤為重要。

以上都提示MS與GERD間存在致病聯(lián)系，MS組分與GERD關(guān)系也十分密切。其中，高脂血癥中除外脂肪因子的炎性作用，中長鏈甘油三酯也可通過刺激膽囊收縮素的釋放降低食管下括約肌的壓力從而增加GERD癥狀的發(fā)生［19］。在一項(xiàng)研究中，MS的五個(gè)組成成分中空腹血糖水平升高被認(rèn)為是與GERD相關(guān)的重要獨(dú)立因素［20］，其機(jī)制可能是高血糖癥通常伴有自主神經(jīng)病變，延遲胃排空，從而導(dǎo)致GERD［21］。MS組分中高血壓與GERD的關(guān)系并不十分明確，Niigaki M等人的研究［22］首次調(diào)查了血脂異常、高血壓和糖尿病的藥物治療對(duì)GERD患病率的影響，未治療的血脂異常、高血壓、高血糖都被認(rèn)為是GERD的危險(xiǎn)因素，接受血脂異常和糖尿病藥物治療后GERD患病風(fēng)險(xiǎn)降低，而接受高血壓治療對(duì)GERD病和RE患病率的增強(qiáng)作用被認(rèn)為主要是由鈣拮抗劑的使用引起的［23］。相反，一些研究表明抗高血壓藥物可導(dǎo)致食管運(yùn)動(dòng)功能增強(qiáng)，并對(duì)GERD 癥狀的發(fā)生有保護(hù)作用［24-25］。重要的是，MS的每一個(gè)組成部分都會(huì)以某種方式影響GERD的發(fā)病率，意味著MS及其組分可能導(dǎo)致GERD患病率增高［21］。GERD患者可能通過治療代謝綜合征而受益，相關(guān)機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

2 代謝綜合征與Barrett食管

糖尿病和MS曾被確定為BE發(fā)展的可能獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使出現(xiàn)這種癌前疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了49%［26］。多項(xiàng)研究顯示，與正常組相比，BE組患者的MS比例顯著高于正常組，患有BE的患者并發(fā)MS的風(fēng)險(xiǎn)更大［13，27］。國內(nèi)外多項(xiàng)Meta分析顯示，MS明顯增加了BE的患病風(fēng)險(xiǎn)［28-29］。Thrift AP等［30］人研究結(jié)果顯示，BE風(fēng)險(xiǎn)隨著MS組成成分?jǐn)?shù)量的增加而呈線性增加的，其中高甘油三酯血癥對(duì)BE風(fēng)險(xiǎn)增加影響最大。說明MS是BE的可靠危險(xiǎn)因素，且隨著代謝綜合征的程度加重，BE的風(fēng)險(xiǎn)隨之上升。這些研究結(jié)果可以幫助臨床醫(yī)師識(shí)別BE作為食管癌最重要的危險(xiǎn)因素的可治療的高危因素。此外，在沒有GERD的情況下，患有MS的個(gè)體患BE的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，說明MS可能代表一種增加BE風(fēng)險(xiǎn)的非反流性炎癥途徑［31］，MS通過產(chǎn)生促炎癥、胰島素抵抗的環(huán)境來促進(jìn)食管損傷、化生甚至腫瘤的形成，而與反流無關(guān)［32］。Drahos J等［33］人研究結(jié)論與上述相似，在排外GRED炎癥情況下，MS的促炎作用與BE風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，而驅(qū)動(dòng)這種聯(lián)系的MS組分是空腹血糖水平升高、高血壓和甘油三酯水平升高。也有研究認(rèn)為腹部肥胖的內(nèi)臟脂肪聚集可能會(huì)增加炎癥，其機(jī)制可能是脂肪因子可以降低血清脂聯(lián)素水平，產(chǎn)生抗凋亡和抗增殖作用，從而導(dǎo)致BE的發(fā)生發(fā)展［4］。此外，BE患者M(jìn)S的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人群標(biāo)準(zhǔn)，且與短節(jié)段BE（＜3 cm）相比，長節(jié)段BE（≥3 cm）與MS有更強(qiáng)的相關(guān)性［34-35］。說明BE的發(fā)生發(fā)展除外GERD的炎癥刺激，還有可能是MS的非反流炎癥途徑增加其患病風(fēng)險(xiǎn)，這種以MS為代表的慢性炎癥在BE病變的病因中起著核心作用，增加了正常食管組織發(fā)生化生并最終導(dǎo)致癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。BE患者，尤其是長節(jié)段BE或許可以通過干預(yù)代謝紊亂而減緩BE向EAC的進(jìn)展。

3 代謝綜合征與食管腺癌

有證據(jù)表明MS會(huì)增加多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括EAC［27，36］。先前Stocks T等［37］人的研究中，采用標(biāo)準(zhǔn)化代謝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分定義MS，僅在男性患者中觀察到代謝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和EAC之間的顯著相關(guān)性。Drahos J等［33］人的研究觀察到MS與EAC存在顯著的相關(guān)性，猜測(cè)MS可能主要通過增加BE前體病變的風(fēng)險(xiǎn)來影響EAC風(fēng)險(xiǎn)。最新一項(xiàng)Meta分析提示MS與EAC高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，MS組分中，高血糖、高血壓和肥胖可能是MS影響EAC發(fā)生的關(guān)鍵因素［36］。腹部肥胖與EAC風(fēng)險(xiǎn)之間的積極聯(lián)系有幾個(gè)潛在機(jī)制：胃內(nèi)壓與體重指數(shù)和腰圍之間存在微弱的正相關(guān)，體重指數(shù)每增加一個(gè)單位，胃內(nèi)壓就會(huì)增加約10%［38］，似乎食管內(nèi)膜長時(shí)間間歇性暴露于胃食管反流可能會(huì)引發(fā)特殊的腸上皮化生，誘發(fā)食管鱗狀上皮的炎癥和氧化應(yīng)激，可能導(dǎo)致GERD的惡性進(jìn)展［39］；除機(jī)械因素外，腹部肥胖可能與激素水平增加有關(guān)，如胰島素樣生長因子（IGF）和脂聯(lián)素，已知它們影響細(xì)胞分裂、細(xì)胞死亡和愈合，這也是MS增加EAC風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制［4］。因此，慢性炎癥、胰島素抵抗和繼發(fā)于腹部肥胖的脂肪因子的穩(wěn)態(tài)紊亂都會(huì)導(dǎo)致致癌分子途徑的激活，并可能解釋這種癌癥中的性別和種族差異［40］。雖然沒有相關(guān)報(bào)道直接揭示高血壓與EAC的關(guān)系，但有報(bào)道稱高血壓可大大增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［41］。因此，MS患者應(yīng)成為EAC篩查的重點(diǎn)，并受益于更密切的監(jiān)測(cè)。此外，包括控制血壓和血糖在內(nèi)的行為干預(yù)有可能成為MS患者EAC的預(yù)防措施。未來的研究應(yīng)該評(píng)估治療MS是否能降低EAC的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，MS及其組分是GRED、BE、EAC發(fā)生發(fā)展的可靠危險(xiǎn)因素，但MS各組分是否作為GERD及BE、EAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素可能因?yàn)榉N族、飲食、地區(qū)、選擇偏移等原因具有不同的結(jié)論。MS的藥物治療可能會(huì)改變GERD及并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減緩疾病的進(jìn)展。因此，患有GRED及并發(fā)癥并有MS的病人，需要從兩種疾病的治療著手，不僅考慮抑酸，也要考慮代謝因素，這種治療策略或許對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。但目前關(guān)于MS及其組分與GERD及并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，期待在未來的研究中進(jìn)一步探索。