李潔，雷其理，肖億，梁家瑜，董金達，孫興，馬少波，蘇澤，張智，方兆山

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康［1］。局部熱消融被認為是手術之外最有效的局部治療方式，對于早期HCC，其治療預后可與手術相當［2］。微波消融（microwave ablation，MWA）是近十年來快速發(fā)展的HCC局部熱消融治療技術，在安全性及有效性方面優(yōu)于射頻消融、無水乙醇注射及冷凍消融等［3］。MWA治療復發(fā)性肝癌（復發(fā)性HCC）具有療效確切、微創(chuàng)、安全、耐受性好，且可重復性強，是治療HCC術后復發(fā)的理想選擇［4］。meta分析［5］顯示MWA在總體生存時間、無病生存時間和腫瘤復發(fā)率等可能優(yōu)于肝切除術；而且相比于肝切除，WMA手術時間更短，手術中失血更少，并發(fā)癥少。B型超聲引導WMA治療HCC具有創(chuàng)傷小、恢復快、并發(fā)癥少、腫瘤壞死徹底、遠期預后較好等優(yōu)點，廣泛應用于臨床。但也存在一些局限性，比如對于較大的腫瘤病灶，可能出現(xiàn)“漏空現(xiàn)象”而導致消融不夠致術后易復發(fā)［6］。三維可視化（three dimensional visualization，3D）技術引導下予以WMA治療HCC可以提高患者的生存率，降低HCC復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率［7］。超聲聯(lián)合3D技術引導下WMA治療HCC，具有快速、精確、安全等特點，能增加腫瘤滅活率，延長患者生存時間［8］。與2D術前規(guī)劃組相比，3D術前規(guī)劃組在HCC微波消融首次消融成功率較高［9］。消融邊界與腫瘤局部進展密切相關，即不足的消融邊界可能導致較高的腫瘤局部進展［10］。安全消融邊界是指為保證局部消融療效，除需要消融滅活整個腫瘤組織外，還需要消融滅活距離腫瘤周圍組織0.5～1.0 cm的正常肝臟組織［11］。因此術后及時準確的安全邊界的評估是HCC消融治療的重要環(huán)節(jié)。由于復發(fā)性HCC患者病情相對復雜，且對于直徑＞3 cm的復發(fā)性HCC微波消融相關研究較少。本研究擬采用三維可視化聯(lián)合超聲造影引導多針經(jīng)皮微波消融治療復發(fā)HCC，并采用CT-3D圖像融合技術評估消融安全邊界，評估經(jīng)皮微波消融治療復發(fā)性HCC的臨床價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2018年3月至2021年3月廣西醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院收治的75例復發(fā)性HCC患者。納入標準：①所有HCC患者診斷均符合《HCC診療規(guī)范（2017年版）》［12］，術前未接受化療、放療等抗腫瘤治療；②經(jīng)病理確定為HCC；③單發(fā)腫瘤，最大直徑＞3 cm，且≤6 cm；④多發(fā)腫瘤，最大直徑≤5 cm，腫瘤數(shù)≤2個；⑤無門靜脈、肝靜脈、膽管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移，腫瘤距肝門部膽管、膽囊或胃腸的距離＞5 mm；⑥肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；⑦自愿受試并在術前簽署知情同意書。排除標準：①術前增強CT影像等顯示有脈管癌栓；②伴其他惡性腫瘤。符合條件的3D+CEUS組32例，2D組43例，具體的分組為：即按入院的順序入組，按第一個患者先入3D+CEUS組，第二個的入2D組，如按順序不愿意進入3D+CEUS組，愿意參與研究的則可進入2D組，否則剔除，以此類推。兩組的年齡、性別、腫瘤大小、乙肝（HBV）背景、Child-Pugh分級、術前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、凝血酶原時間（PT）、血小板（PLT）等差異性比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究中所有針對入組病人的檢查和治療均通過廣西醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院倫理委員會倫理審查批準通過。

表1 兩組的基本資料比較

1.2 儀器設備

①64層／128層螺旋CT（美國GE公司）：獲取WMA術前、術后二維CT DICOM數(shù)據(jù)（圖1A、圖1D）；②三維重建采用一圖智能三維可視化軟件系統(tǒng)；③南京億高微波系統(tǒng)工程有限公司所生產(chǎn)的ECO-100C腫瘤微波治療儀，微波天線為該公司生產(chǎn)的一次性微波消融針；④超聲診斷儀使用阿洛卡（ALOKA）多普勒彩色超聲和配套的穿刺引導架，超聲造影劑使用聲諾維（注射用六氟化硫微泡）（意大利）。

1.3 微波消融治療

2D組：具有豐富WMA治療經(jīng)驗的醫(yī)生組按照常規(guī)程序于術前通過患者二維CT評估腫瘤情況，初步確定穿刺部位。術中根據(jù)二維B型超聲、增強CT等醫(yī)學二維影像資料進一步確認WMA靶向位置，進行布針進行多針天線WMA治療。消融功率設定為50～80 W。啟動微波能量輻射后開始計時，時間5～10 min，進行多針疊加WMA，消融范圍超出腫瘤邊緣0.5～1.0 cm。完成上述操作后退針。術中B超動態(tài)觀察消融情況。消融完畢后進一步確定腫瘤是否達到安全消融邊界，必要時在補充消融。消融結束后，常規(guī)退針并毀損針道。拔針、術區(qū)覆蓋無菌紗布。記錄WMA針數(shù)及累積治療時間。術后采用CT-3D圖像融合［13］評價消融邊界。

3D+CEUS組：采用3D聯(lián)合CEUS引導多針電極WMA治療。①術前3D重建［14］：將患者術前上腹部薄層CT數(shù)據(jù)（1.25 mm DICOM格式）導入3D軟件系統(tǒng)，構建三維立體圖像，構建出肝臟內(nèi)解剖結構3D圖像模型，并從各個角度、全方位的觀察和定量分析；②3D分析和設計布針路線：采用3D技術進行術前規(guī)劃，分析肋骨與腫瘤關系，設定布針路線，并于患者體表標記進針位置，制定個體化的WMA消融方案（圖1B、圖1C）；③手術操作：結合術前3D分析和布針規(guī)劃，氣管插管全身麻醉后，先進行CEUS檢查明確病灶后，結合術前3D分析制定消融治療方案，確定布針方式及進針的角度。進一步確定布針后，麻醉醫(yī)師控制暫停患者呼吸，微波消融針在術中超聲引導下穿入肝臟病灶預定的位置。微波消融后即時行CEUS檢查，CEUS評價消融，判斷有殘存腫瘤者給予即時補充微波消融。余同2D組。記錄WMA針數(shù)及累積治療時間。

1.4 安全消融邊界的評估

采用CT-3D圖像融合技術評估［13］。醫(yī)學圖像融合［15］是指：將相同或不同成像設備所獲取的同一組織或器官的圖像，利用計算機技術進行準確的配準和疊加等變換處理，和空間坐標上達到匹配，產(chǎn)生一種綜合的信息影像。WMA治療后1個月進行上腹部增強CT檢查，進行術后二維CT數(shù)據(jù)三維重建。通過3D軟件研發(fā)的圖像融合功能，將患者術前（圖1B）、術后3D圖像（圖1E）進行配準融合（圖1F），即3D-CT圖像融合技術，消融邊界采用三維重建軟件進行定量分析，安全消融邊界定義距離腫瘤邊界為0.5 cm。本研究所有患者接受WMV消融后，將患者術后復查的CT數(shù)據(jù)進行3D重建獲得的3D圖像與術前的3D重建圖像進行圖像融合（3D-CT圖像融合），采用軟件進行計算，消融距離腫瘤邊緣≥0.5 cm（通過軟件自動測量最短消融邊界）則評定為達到安全消融邊界，未達到0.5 cm則為不完全消融。2D組則術后1月才進行基于術前及術后的3D重建后進行3D-CT圖像融合（目的是避免影響術者決策，并用于術后3D圖像融合進行定量分析）后，評價消融邊界（見圖1F）。

圖1 復發(fā)性HCC微波消融圖像和CT-3D圖像融合評估消融邊界圖示，患者為肝右葉S5和S6段HCC行腫瘤切除術后1年復發(fā)，腫瘤復發(fā)病灶位于Couinuod S7段，直徑大小為3.2 cm。圖1A術前增強CT：1.肝癌腫瘤病灶2.肝右靜脈3.肝臟；圖1B 3D術前規(guī)劃：微波消融布針路線1.兩個虛擬消融天線2.肋骨；圖1C 3D術前規(guī)劃：微波消融布針路線1.兩個虛擬消融天線2.肝臟腫瘤病灶3.肝靜脈（藍色）4.肝臟（粉色）；圖1D消融術后CT：1.消融區(qū)域2.肝中靜脈3.肝臟；圖1E消融術后3D圖像：1.腫瘤消融區(qū)域2.肝右靜脈3.肝臟（紫色）；圖1FCT-3D圖像融合評估消融邊界：1.圖像融合后測量消融最短距離（顯示6 mm）2.腫瘤病灶（棕色）3.消融區(qū)域（灰褐色）

1.5 隨訪

從完成WMV治療時起計算隨訪時間。隨訪按照治療后第1月、3月、6月、12月，然后每6月1次隨訪進行。技術有效定義為在WMV治療后1個月經(jīng)CT增強影像檢查結果為腫瘤完全壞死。累積治療時間：B超探查確定進針路線時起，以及消融治療時間的總和，以及（和）CEUS的時間總和計為累積治療時間。局部腫瘤進展定義為：增強影像學檢查發(fā)現(xiàn)毀損灶中或附近肝臟組織中出現(xiàn)新的瘤灶。通過隨訪，收集患者生存情況。以WMA至診斷腫瘤復發(fā)的時間為無瘤生存時間，總體生存時間為手術當日至死亡的時間（或最后一次隨訪），局部復發(fā)率為隨訪期內(nèi)腫瘤復發(fā)患者與總體患者相比，總體生存率為隨訪期內(nèi)患者存活與總體患者相比。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布采用表示，不符合正態(tài)分布的采用M（Q1，Q3）表示；計數(shù)資料采用率%表示。計量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗；如不符合正態(tài)分布，則采用兩個獨立樣本的非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗。無瘤生存時間和總存活（時間）率采用Kaplan-Meier生存分析，差異性比較采用Log-rank檢驗進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

3D+CEUS組完全消融率為96.9%顯著優(yōu)于2D組的79.1%，差異具統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。3D+CEUS組中位無瘤生存時間792 d，優(yōu)于2D組的726 d，兩組的無瘤生存時間有統(tǒng)計學差異（Log-rankχ2=8.186，P=0.04），見圖2。

2.2 兩組的總存活（時間）率及腫瘤局部進展率比較

3D+CEUS組總體生存率84.4%，2D組總體生存率76.4%，差異性比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組的總體生存時間無統(tǒng)計學差異（Log-rankχ2=3.326，P=0.071），見圖2。3D+CEUS組局部復發(fā)率為31.3%，2D組局部復發(fā)率為41.9%，差異性比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

圖2 Kaplan-Meier生存曲線圖

表2 兩組微波消融術后的結果比較

2.3 兩組的術后并發(fā)癥比較

3D+CEUS組并發(fā)癥發(fā)生率6.3%（2／32），其中1例術后出現(xiàn)胸腔積液，1例肝膿腫，均予穿刺引流、抗感染后治愈。2D組并發(fā)癥發(fā)生率11.6%（5／43），其中2例胸腔積液，2例肝膿腫，1例膽汁漏，經(jīng)積極穿刺引流、抗感染等治療治愈。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 兩組的隨訪時間比較

兩組的隨訪時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

3.1 經(jīng)皮WMA治療復發(fā)性HCC的臨床價值

在合適的HCC患者，外科手術是HCC的首選治療方法，徹底的外科手術切除能提高患者遠期預后［16］。但由于存在肝外轉(zhuǎn)移、侵及血管、鄰近重要解剖結構、嚴重肝硬化致肝體積過小、病灶過多等原因，僅有不足30%的HCC患者適宜手術切除［17］。經(jīng)皮WMA治療為微創(chuàng)治療手段已常規(guī)應用于肝臟腫瘤的治療［18］，對于不能手術切除、2～3個癌灶位于不同區(qū)域或者位居肝臟深部或中央型的肝癌，局部消融可以達到手術切除相當療效［19］。在符合米蘭標準的復發(fā)HCC的治療顯示［20］：①WMA可獲得與再手術切除相當?shù)脑缙谏媛剩爷熜?yōu)于TACE治療；②WMA和TACE與再手術切除相比具有微創(chuàng)性、術后恢復快、住院時間短等優(yōu)點。MWA具有升高溫度速度快、消融范圍廣、實時控溫、可多點消融的優(yōu)點。單針序貫WMA效果不等同于多針WMA產(chǎn)生消融效果。多針同步消融效果可產(chǎn)生更高的溫度、更大的消融融合區(qū)域范圍［21］。3針天線同步微波消融可獲得較大的消融面積，對直徑最大為6 cm的HCC亦能獲得完全消融［22］。3針天線消融的直徑、體積比2針天線消融的大，且具有統(tǒng)計學差異［23］。隨著消融功率的增加，加上更大的功率天線和多針天線布陣，WMA可消融更大的范圍區(qū)域，可實現(xiàn)消融的直徑＞7cm的腫瘤或更大的腫瘤［24］。WMA治療復發(fā)性HCC可能的優(yōu)勢：（1）可重復性，較適用于不適合或不愿意開腹手術的患者；（2）創(chuàng)傷小，并發(fā)癥的發(fā)生率低，住院時間短，術后恢復快；（3）可能增強免疫功能［25-26］。且相比于TACE，超聲引導HCC消融治療，可提高HCC患者的長期療效［26］，如HCC消融治療再聯(lián)合化療［27］或聯(lián)合保肝治療［28］或聯(lián)合膽管引流冷卻［29］有助于提高治療安全性和確保療效。

3.2 3D技術聯(lián)合CEUS在復發(fā)性HCC微波消融的價值

3D技術可幫助術者從不同的視角對腫瘤進行分析，整體把握腫瘤病灶的空間關系［30］。3D術前規(guī)劃平臺可以提高消融治療的精準度，優(yōu)化治療方案，提高術者消融治療信心［31］。術前3D分析幫助制定詳細的消融計劃，有助于減少手術的盲目性。通過對復發(fā)性HCC術前3D分析，選擇合適的射頻針數(shù)、模擬射頻，設計合理的針道并標記，手術中聯(lián)合CEUS實時觀察、引導，更好的達到消融安全邊界。本研究顯示，3D+CEUS組完全消融率為96.9%，2D組達到完全消融率79.1%，3D+CEUS組完全消融率優(yōu)于2D組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。術中聯(lián)合CEUS靶向多針天線布控WMA，同時CEUS全程監(jiān)控WMA過程，術后即時CEUS評估WMA療效，如仍有腫瘤殘留或未達安全消融邊界，即時補充WMA［32］。說明3D聯(lián)合CEUS消融更為精準。在3D技術引導下予以WMA治療HCC可以提高患者的生存率，降低HCC復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率［7］。CEUS聯(lián)合3D技術引導下WMA治療HCC，具有快速、精確、安全特點，能增加腫瘤滅活率，延長生存時間［8］。有研究顯示，3D術前規(guī)劃組首次完全消融率為97.72%，而常規(guī)CT／MRI術前規(guī)劃組的為79.69%，即3D組（36病人44個腫瘤病灶）只有1個病灶需再次消融，而2D組（58個病人64個腫瘤病灶）有13病灶需再次消融［9］，3D組獲得更高的首次消融率。3D輔助的手術規(guī)劃下，超聲引導進行經(jīng)皮MWA及經(jīng)皮膽道穿刺引流灌注治療（直徑＞3 cm）的肝門部HCC是安全、有效的技術且可改善預后［30］。CEUS可實時觀察、可重復檢查。本研究3D+CEUS組完全消融率為96.9%，與超聲造影引導HCC，完全消融的準確率可達到91.5%～98.8%相當［33］。

3.3 WMA術后CT-3D融合技術評估安全消融邊界的價值

腫瘤局部進展是指發(fā)生于消融治療區(qū)域內(nèi)部或邊緣部位的腫瘤復發(fā)［34］，己知的危險因素包括腫瘤大小、鄰近大血管、病理分化程度、消融邊界等［35］。因此，準確判斷消融是否達到安全邊界，對于評估消融療效、降低術后局部復發(fā)，提高腫瘤患者存活率至關重要。

臨床上常采用B超、CEUS、增強CT或MRI等技術評價HCC消融治療的療效。常規(guī)B超在HCC消融治療有時較難探清邊界，在療效評價上存在局限性。CEUS通過實時觀察腫瘤血流分布、病變微循環(huán)等，能提供更多有價值的信息［36］。CEUS可準確確定消融的真實范圍、清楚顯示消融邊界，可準確判斷肝臟腫瘤是否完全消融，但也有CEUS自身的局限性，一次CEUS不能獲得全肝各個時相圖而至難以全面評價或可能出現(xiàn)漏診。增強CT／MRI具有客觀性較強、影響因素少等特點，但通常采用將治療前后的CT／MRI橫斷面圖像并排顯示進行人工比對，非常依賴于經(jīng)驗性判斷，一定程度上可能較難準確定量的評估是否獲得“安全邊界”。而WMA術后療效準確評估的關鍵就是腫瘤邊界與消融區(qū)邊界空間位置關系的定量判斷，因此需要一種更客觀定量分析來進行療效的準確評估［37］。3D技術平臺評估腫瘤消融后療效的正確率明顯高于常規(guī)二維方法［31］。Tang等［13］對75例HCC采用基于CT-3D重建圖像融合定量評估消融術后消融邊界，較二維更為精準，更客觀、準確。本研究3D+CEUS組的完全消融率為96.9%，2D組達到完全消融率79.1%，3D+CEUS組完全消融率優(yōu)于2D組患者。完全消融率高的3D+CEUS組具有更高的無瘤生存時間，說明消融達到安全邊界的無瘤生存時間更長。Teng等［38］研究顯示HCC消融中安全邊界＜5 mm時局部復發(fā)率較高，消融安全邊界每增加5 mm，局部復發(fā)率的風險降低46%。消融邊界與腫瘤局部進展有密切相關，即不足的消融邊界可能導致較高的腫瘤局部進展［10］。因此，消融邊界是消融術后預測腫瘤局部進展重要的指標［39］。Jiao等［40］一項研究顯示HCC結節(jié)直徑＜3 cm、3.1～5 cm、5.1～8 cm的完全消融率分別為96.4%、92.3%和78.6%，直徑＜3 cm與3～5 cm間的消融率基本相近，而直徑＞5 cm的消融率則明顯下降。因此，不同大小腫瘤的療效是有差異的，腫瘤體積越大，對患者的局部療效、預后生存越不利。多種因素影響著腫瘤復發(fā)［35］，其中腫瘤最大徑為局部復發(fā)的獨立危險因素，即腫瘤越大，侵犯重要周圍器官的風險越高，在常規(guī)超聲上通常難以發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星灶或微血管侵犯，而導致局部復發(fā)率較高［41］。WMA治療后復發(fā)間隔時間越短的患者預后越差，表現(xiàn)為腫瘤局部進展快，總體生存率更低，因而腫瘤局部進展也是影響WMA患者長期生存的危險因素。

不同HCC的局部熱消融治療方法存在各自的優(yōu)勢和缺陷，適應證有重疊，治療手段的實施涉及多個學科協(xié)作完成。近年來，HCC的非手術治療取得顯著進展。藥物治療，特別是抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療用于晚期或不可切除HCC的治療可獲得30%左右的客觀緩解率，病人中位生存期也提高到20個月左右［42-43］，由于HCC生物學行為異質(zhì)性高，不同個體肝臟疾病背景以及預后影響因素均存在較大差異。HCC術后復發(fā)的影響因素眾多，因此應當充分利用并整合優(yōu)化資源，通過多學科團隊為HCC病人提供個體化的正確決策［44］，以期待獲得更好的療效和生存時間。

4 結論

對于合適大?。ǎ? cm，＜6 cm）的復發(fā)性HCC患者，術前采用3D規(guī)劃，術中使用3D技術聯(lián)合CEUS引導多針天線微波消融治療復發(fā)性HCC，術后采用CT-3D圖像融合定量分析消融安全邊界客觀、準確，可獲得更高的完全消融邊界和無瘤生存時間，具有一定的應用前景。