張燕

摘 要：文章對建立藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系的背景、意義、依據(jù)進行闡述，并就構(gòu)建和運行研發(fā)質(zhì)量管理體系的關(guān)鍵點進行說明，為制藥企業(yè)建立完善的藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系提供建議和參考。結(jié)果：企業(yè)應根據(jù)自己的實際情況建立適度的質(zhì)量管理制度，設(shè)立專門的藥品研發(fā)質(zhì)量管理團隊，保證研發(fā)工作的規(guī)范進行，從而提高研發(fā)效率，提高藥品注冊申報的成功率，提升企業(yè)研發(fā)質(zhì)量和水平。

關(guān)鍵詞：藥品研發(fā);質(zhì)量管理;研發(fā)質(zhì)量管理體系

一、背景和現(xiàn)狀

藥物從發(fā)現(xiàn)到病人手中需要經(jīng)歷研發(fā)、生產(chǎn)、流通、銷售的一系列過程，藥物研發(fā)是起始階段，根據(jù)QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）[1]理念，也是決定藥物質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中，藥物研發(fā)過程又細分成藥物發(fā)現(xiàn)、設(shè)計篩選、藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗、上市后監(jiān)測等環(huán)節(jié)。目前，我國的藥品研發(fā)方式有兩種，一種是藥品上市許可持有人自己的研發(fā)團隊負責藥品研發(fā)和申報注冊等相關(guān)項目，另一種是將藥品研發(fā)委托給其他研發(fā)機構(gòu)，藥品上市許可持有人監(jiān)控藥品研發(fā)過程中的質(zhì)量問題并負責最終申報注冊。

依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》，我國藥品監(jiān)管機構(gòu)制定了一系列藥品質(zhì)量管理規(guī)范對藥品進行監(jiān)管，主要包括《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）、《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）。這些藥品質(zhì)量管理規(guī)范分別對藥品生產(chǎn)、藥品經(jīng)營、藥物研發(fā)的后階段進行規(guī)范，但是未對早期的藥學研究及之前階段進行規(guī)范。而藥品研發(fā)是一項投入大、周期長、過程復雜、風險大[8]的系統(tǒng)工程，藥物研發(fā)企業(yè)面臨可能研發(fā)失敗、注冊申報失敗、上市后市場回報率低的風險，這些風險不僅涉及由GLP、GMP、GCP等規(guī)范的研發(fā)環(huán)節(jié)，還涉及沒有沒有明確法規(guī)要求的環(huán)節(jié)。

另外，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，藥物研究資料的真實性、準確性和完整性是進行藥品注冊申報的基本要求。但是規(guī)范藥學研究階段的法規(guī)文件還不健全，藥品注冊研制現(xiàn)場核查中藥學部分從注冊申報資料的角度判斷結(jié)果是否合規(guī)，并無質(zhì)量體系建立及有效運作方面的內(nèi)容，也沒有要求強制遵循一定規(guī)范。

如何在目前監(jiān)管環(huán)境下建立一套既能幫助企業(yè)減少研發(fā)風險、提高研發(fā)成功率，同時又能提研發(fā)效率的質(zhì)量管理體系，是我國藥物研發(fā)企業(yè)及機構(gòu)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

二、建立藥品研發(fā)質(zhì)量體系的意義

研發(fā)質(zhì)量體系一般指建立研發(fā)的質(zhì)量方針和質(zhì)量目標，并為達到質(zhì)量目標所進行的有組織、有計劃的活動。建立藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系是保證研發(fā)方向正確，技術(shù)路線得當，結(jié)果真實并可追溯的有效方法，也是降低藥品研發(fā)風險、減少研發(fā)損失的重要手段，研發(fā)質(zhì)量管理體系對于制藥企業(yè)來說非常重要。

藥物研發(fā)階段質(zhì)量管理的目的在于確保藥品的成功報批[3]，因此實施研發(fā)質(zhì)量管理能夠規(guī)范藥物研發(fā)的過程，保證藥物研發(fā)的每個環(huán)節(jié)的質(zhì)量與效率，提高研發(fā)的成功率和研發(fā)管理水平;研發(fā)質(zhì)量管理還能使機構(gòu)在研發(fā)階段就考慮到后期商業(yè)化生產(chǎn)時可能產(chǎn)生的風險，從而預判、預防、降低生產(chǎn)中出現(xiàn)的風險;良好運行的研發(fā)質(zhì)量管理體系還能提高研發(fā)機構(gòu)的知識管理水平，將藥物研發(fā)中的經(jīng)驗、方案、報告、資料等以文件的形式保存下來，促進藥物研究機構(gòu)知識的積累和創(chuàng)新，促進研發(fā)水平的提高。

綜上，藥物研發(fā)質(zhì)量體系建立在藥物管理相關(guān)的準則、規(guī)章、規(guī)范和指南的基礎(chǔ)上，既保證研發(fā)階段數(shù)據(jù)的完整、真實、合規(guī)，又充分考慮到研發(fā)效率，減少研發(fā)投入的同時保證藥品安全有效，是藥物研發(fā)機構(gòu)的有力工具。

三、建立藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系的依據(jù)

建立研發(fā)質(zhì)量管理體系逐漸被大多數(shù)的企業(yè)執(zhí)行，質(zhì)量源于設(shè)計的理念正在被逐漸認同，但如何將理念融于研發(fā)質(zhì)量管理體的構(gòu)建和運行，使質(zhì)量管理體系發(fā)揮積極作用，以及研發(fā)機構(gòu)合規(guī)程度如何把握，成為很多研發(fā)企業(yè)的困惑。建立研發(fā)質(zhì)量管理體系的難點在于合規(guī)和效率的平衡，既要規(guī)范藥物研發(fā)的過程，促使藥物的申報能順利獲批，又要提升研發(fā)效率，不能阻礙研究的創(chuàng)新性和扼殺研究人員的積極性。

為了使藥物研發(fā)過程符合申報需求，需要有相應規(guī)程來指導研發(fā)行為。建立研發(fā)質(zhì)量管理體系的管理類流程，可適當參照現(xiàn)行的規(guī)范或指南要求，如GMP[3]，但GMP范圍和法規(guī)條款并不適用產(chǎn)品上市前的研發(fā)階段，不可照搬。ICH Q9（質(zhì)量風險管理）、ICH Q10（藥物質(zhì)量體系）作為GMP的補充指南，給出了質(zhì)量風險管理的原理和應用工具，提出藥品質(zhì)量管理體系貫穿藥品整個生命周期，以科學和風險為基礎(chǔ)，將質(zhì)量體系要素應用于生命周期的每個階段[2]。ICH Q9 、ICH Q10可用于參考，但也不是強制性要求。CFDA發(fā)布的《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》適用于藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、上市后監(jiān)測等藥品生命周期內(nèi)每個階段，藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系應體現(xiàn)該規(guī)范的數(shù)據(jù)管理要求。

建立研發(fā)質(zhì)量管理體系的技術(shù)類流程，可參考國內(nèi)外相關(guān)藥品注冊法規(guī)。如國家食品藥品審評中心所提供的制劑產(chǎn)品 CTD（Common Technical Document）格式要求;另外，F(xiàn)DA設(shè)計的QbD模版供企業(yè)進行研發(fā)和申報資料編寫時參照。藥品注冊法規(guī)要求機構(gòu)在研發(fā)中了解產(chǎn)品特性、進行原輔料相容性研究和包裝材料研究、處方改變時進行風險評估、研究產(chǎn)品理化和生物特性、測試生產(chǎn)工藝開發(fā)過程、進行小試至放大及商業(yè)化研究。

研制現(xiàn)場核查是藥品注冊現(xiàn)場核查的重要組成部分?！端幤纷袁F(xiàn)場核查管理規(guī)定》對研制現(xiàn)場核查的工作流程、要點、結(jié)果判定原則等作出了規(guī)定。根據(jù)《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，藥學核查要點包括工藝及處方研究、樣品試制、質(zhì)量穩(wěn)定性研究及樣品檢驗、委托研究四個方面，相應的核查項目有人員、場地、設(shè)備、儀器、原輔料、質(zhì)量研究、對照品/標準品、實驗圖譜等重點環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素。隨著新的《藥品注冊管理辦法》的實施，配套的《藥品注冊核查要點與判定原則（征求意見稿）》，包括對藥學研制和生產(chǎn)、藥理毒理學研究、臨床試驗三大方面的要求。《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導原則》等四個指導原則則對仿制藥一致性評價中的研制、生產(chǎn)和臨床試驗的數(shù)據(jù)可靠性提出了相關(guān)要求。研制現(xiàn)場核查的環(huán)節(jié)和要素為研發(fā)質(zhì)量管理體系的構(gòu)建提供了重點和范圍，為建立整個藥物研發(fā)質(zhì)量管理規(guī)范提供有效的參考。

建立研發(fā)質(zhì)量管理體系還需企業(yè)視自身情況以及研發(fā)階段的不同，分階段制定質(zhì)量管理規(guī)程。研發(fā)的早期到后期，隨著研發(fā)過程的推進，合規(guī)性應當逐漸加強。比如涉及到方法驗證、清潔驗證、臨床試驗、工藝驗證、注冊批樣品，按照GMP的要求進行管理;但對于小試、中試工藝探索樣品等，由于試驗的過程和結(jié)果可預測性差，啟動調(diào)查的頻率會比較高，適當簡化和降低調(diào)查權(quán)限級別有利于試驗的開展。再比如偏差控制，在早期研發(fā)階段的變更比較頻繁，可簡化管理，采用適當?shù)姆绞饺鐚嵱涗涀兏鼉?nèi)容即可;隨著研發(fā)過程的不斷推進，對變更的管理和控制也逐步加強，進入技術(shù)轉(zhuǎn)移階段，在商業(yè)化生產(chǎn)車間進行，應按照GMP要求進行全變更控制，采用GMP的變更管理規(guī)程。

四、建立研發(fā)質(zhì)量管理體系的措施和關(guān)鍵

研發(fā)體系建立和完善需要將監(jiān)管法規(guī)及指導原則應用到實際工作中，以項目的申報獲批為目標，重點在于提高效率、降低風險。研發(fā)質(zhì)量管理體系與生產(chǎn)管理質(zhì)量體系具有本質(zhì)區(qū)別，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的目標是穩(wěn)定、持續(xù)產(chǎn)出質(zhì)量均一、可靠的藥品，藥品研發(fā)質(zhì)量管理的目標則是高效率成功完成藥品注冊申報。藥品研發(fā)質(zhì)量管理規(guī)范建立過程中更重視人的創(chuàng)新性、探索性，需充分考慮項目研發(fā)的特點，從而提高項目成功率和研發(fā)水平。

通過閱讀目前國內(nèi)藥物研質(zhì)量管理體系相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量管理問題主要表現(xiàn)在以下幾各方面：企業(yè)未成立專門的研發(fā)質(zhì)量管理部門，未實行專人專責，質(zhì)量管理工作還由項目人員兼職，導致出現(xiàn)了質(zhì)量問題時服從于項目，不能實現(xiàn)研發(fā)活動的合規(guī)管理;企業(yè)雖然成立了研發(fā)質(zhì)量管理部門，但體系文件照搬GMP，未根據(jù)研發(fā)不同階段以及實際情況和特點針對性地建立研發(fā)質(zhì)量管理體系，導致研發(fā)效率低下，研發(fā)人員積極性、研發(fā)團隊創(chuàng)新性不高;企業(yè)建立了研發(fā)質(zhì)量管理體系，但是相關(guān)制度不完善，比如缺少對原料的管理控制、缺少技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中相關(guān)流程和規(guī)范，導致技術(shù)轉(zhuǎn)移不暢、研發(fā)和生產(chǎn)體系相互推諉責任等;質(zhì)量管理體系中未能厘清技術(shù)問題和質(zhì)量管理問題，如由于產(chǎn)品開發(fā)不充分、質(zhì)量研究不充分、方案設(shè)計不科學等技術(shù)問題導致的偏差處理規(guī)程不確定、偏差處理不合理。

解決藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的問題，應建立完善的藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系，包括機構(gòu)和人員、物料管理、實驗記錄和文件、場所和設(shè)備、檢驗儀器、確認和驗證、藥學研究后期的偏差和變更、技術(shù)轉(zhuǎn)移等各方面的內(nèi)容。風險控制的理念體現(xiàn)在質(zhì)量管理體系中，貫穿于藥品研發(fā)全過程中，從立項到注冊均應以QbD理念為基礎(chǔ)，有系統(tǒng)的研究設(shè)計和風險評估文件，從而對藥品研究過程進行有效的質(zhì)量控制。為了保證研發(fā)質(zhì)量管理體系的有效運行，還應從設(shè)立獨立的研發(fā)質(zhì)量管理部門并充分賦權(quán)[8]、分類建立文件體系、加強培訓提高研發(fā)人員質(zhì)量意識、建立有效的質(zhì)量考核管理制度等幾個方面發(fā)力，注重把握其中以下幾個關(guān)鍵點。

首先，藥物研發(fā)不同于生產(chǎn)上采用的生產(chǎn)管理模式，而是實行項目管理模式[6]，組織模式采用矩陣型組織結(jié)構(gòu)，以使研發(fā)團隊信息流通和共享，保障藥品研發(fā)項目順利開展。相應的，在藥品的研發(fā)質(zhì)量管理過程中也應選擇項目管理模式來實施管理，以提升藥品研發(fā)管理的靈活性以及創(chuàng)新性，使藥品研發(fā)工作與市場需求聯(lián)系更加緊密。

其次，重視質(zhì)量體系文件的核心作用。質(zhì)量體系文件是研發(fā)質(zhì)量管理體系的靈魂，是體系完善和有效落實的依據(jù)。質(zhì)量體系文件的制訂應橫向到邊、縱向到底、切合實際。橫向可以按正式進入生產(chǎn)車間前和后劃分，之前的研發(fā)過程只要清晰記錄即可，之后則應遵循GMP的管理要求，如批準質(zhì)量標準、建立合格的供應商、物料到貨的入庫請驗放行和使用、驗證的偏差和變更控制等;縱向則根據(jù)不同的影響因素，比如對產(chǎn)品質(zhì)量、真實性、可追溯性等方面的影響因素，高風險環(huán)節(jié)在任何階段都應建立全面的控制措施。

藥品研發(fā)質(zhì)量體系文件分三層次：第一層為質(zhì)量手冊，第二層為SMPs、SOPs和技術(shù)文件類，第三層為記錄類。質(zhì)量手冊位于文件體系的頂層，闡明了該公司研發(fā)對于符合中國及相關(guān)國家的 GMP GLP GCP等藥品研發(fā)相關(guān)要求的承諾，列出藥品研發(fā)的質(zhì)量方針和政策，并對研發(fā)質(zhì)量體系進行描述。這三個層次的文件均應貫徹 QbD的理念和方法，加強事前充分調(diào)研準備、事中過程控制、事后總結(jié)提高。

第三，利用有效的管理方法以及工具，重視風險管理。藥品研發(fā)項目中所存在的風險主要有項目風險、競爭風險、人才、財務(wù)方面的風險[7]，為應對風險，選擇有效的管理工具如PDCA管理工具[7]。遵循PDCA循環(huán)要求，加強事前充分調(diào)研準備、事中過程控制、事后總結(jié)提高，區(qū)別風險種類、風險大小。在管理期間建立持續(xù)、有效的控制過程，及時總結(jié)發(fā)現(xiàn)具體實踐時存在的漏洞和不足，通過深度分析和修正，制定預防措施，進一步提高整個藥品研發(fā)的質(zhì)量。

最后，平衡質(zhì)量管理與項目管理，重視知識管理。如果重項目管理輕質(zhì)量管理會帶來注冊申報以及后期商業(yè)化生產(chǎn)的風險，然而重質(zhì)量管理輕項目管理則會導致研發(fā)效率低下，效益降低。因此藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系應兼顧合規(guī)和效率，要求制藥企業(yè)以申報注冊為導向、以后期商業(yè)化順利生產(chǎn)為目標，通過合理的質(zhì)量管理機制設(shè)計，形成運行良好、自我改進的可循環(huán)的質(zhì)量管理體系。并且利用知識管理手段對產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和組分相關(guān)的信息進行收集、分析、保存和傳播，特別是產(chǎn)品生命周期中的合成路線研究、質(zhì)量研究、工藝研究、技術(shù)轉(zhuǎn)移、工藝驗證、放大生產(chǎn)、技術(shù)創(chuàng)新、持續(xù)改進、偏差調(diào)查、變更控制等過程進行管理，促進質(zhì)量管理水平、項目管理水平的提高[4]。

總之，構(gòu)建和運行藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系，能減少企業(yè)在研制現(xiàn)場核查和申報資料審評過程中的風險，提高研發(fā)的規(guī)范性，保證項目申報質(zhì)量。研發(fā)的質(zhì)量管理人員要擔其職責，技術(shù)研發(fā)人員要轉(zhuǎn)變意識，企業(yè)要不斷提高質(zhì)量管理的意識，不斷貫徹、改進、提高質(zhì)量管理體系的運行水平，最大化激發(fā)出研發(fā)機構(gòu)的創(chuàng)造力。

參考文獻：

[1]FDA.Pharmaceutical cGMPs for 21st Century-A Risk-based Approach[EB/ OL].200705[20180120].https：//www.fda.Gov.

[2]ICH.Quality Guidelines[EB/OL].20150211 [20180120].http：//

www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html.

[3]杜曉霞，邢花.制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理存在的問題及對策探討[J].中國藥物評價，2018，35（03）：230-232.

[4]李春花，郭敏，蘭釧.藥品研發(fā)企業(yè)如何建立和執(zhí)行質(zhì)量管理的思考[J].管理觀察，2018（20）：17-18

[5]孫志偉.關(guān)于制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理的探討[J].質(zhì)量監(jiān)管，2020（1）：50.

[6]于海，黃泰康，吳春福.淺析新藥研發(fā)過程中的項目管理[J].中國藥房，2005，16（12）：886-889.

[7]于輝.制藥企業(yè)在藥品研發(fā)階段質(zhì)量管理中存在的問題及對策分析[J].化工管理，2020（8）：64-65.

[8]趙艷梅，韓昆，董敏，由春娜.完善制藥企業(yè)藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的探討[J].中國藥事，2019，33（08）：896-903.