張振山，姚天宇，許 迪

(滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河北 滄州 061001)

胃潰瘍是胃黏膜受到胃酸和胃蛋白酶的自身消化損傷而形成潰瘍性疾病[1-2]。主要臨床表現(xiàn)為食欲減退、飽食后腹痛、惡心、反酸等，如不能及時(shí)、有效治療可能出現(xiàn)潰瘍穿孔、上消化道出血、幽門梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。胃潰瘍的發(fā)病因素包括長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體類消炎藥、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染及胃排空障礙等，其中HP感染是胃潰瘍發(fā)生及復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素，根除HP不僅可促進(jìn)潰瘍愈合，還可有效預(yù)防復(fù)發(fā)，從而徹底治愈胃潰瘍[4]。目前，對(duì)于HP陽(yáng)性胃潰瘍的治療主要應(yīng)用包括兩種抗生素、質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑的四聯(lián)療法，該療法可有效殺死HP，修復(fù)潰瘍面，但長(zhǎng)期應(yīng)用容易產(chǎn)生耐藥性和不良反應(yīng)[5]。中醫(yī)理論認(rèn)為HP陽(yáng)性胃潰瘍的主要證候?yàn)槠⑽笣駸嶙C，健脾益氣、清熱利濕、解毒消癰為中藥治療的基本原則[6]，清胃湯是我科治療脾胃病經(jīng)驗(yàn)方，具有健脾燥濕，清熱解毒的功效，該方可有效改善HP感染患者的中醫(yī)癥候，降低HP根除后復(fù)發(fā)率[7]。本研究以四聯(lián)療法為對(duì)照，通過(guò)觀察兩組治療前后中醫(yī)癥候、胃鏡檢查指標(biāo)和血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)和表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 水平變化情況，比較兩組HP根除率、復(fù)發(fā)率和內(nèi)鏡療效，以探討清胃湯聯(lián)合四聯(lián)療法治療HP陽(yáng)性胃潰瘍療效和及相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究在獲得醫(yī)院倫理批準(zhǔn)后進(jìn)行，選擇本院消化科2017年1月至2019年5月收治的HP陽(yáng)性胃潰瘍患者86例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組43例。治療組男25例，女18例；年齡26～68歲，平均(54.7±10.2)歲；體重指數(shù)20.4～27.8 kg/m2，平均(23.90±2.14)kg/m2；病程4～19個(gè)月，平均(10.71±2.78)個(gè)月；潰瘍部位：胃竇部29例，胃體部14例；潰瘍直徑0.3～1.9 cm，平均(1.47±0.36)cm。對(duì)照組男27例，女16例；年齡26～69歲，平均(54.3±9.8)歲；體重指數(shù)20.1～27.9 kg/m2，平均(23.55±2.21)kg/m2；病程3～21個(gè)月，平均(10.34±2.61)個(gè)月；潰瘍部位：胃竇部31例，胃體部12例；潰瘍直徑0.3～2.0 cm，平均(1.42±0.33)cm。兩組基線資料均衡(P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》中胃潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為單發(fā)病灶；②中醫(yī)辨證為脾胃濕熱證[8]；③HP檢測(cè)陽(yáng)性；④年齡在25歲至70歲之間；⑤在知情同意基礎(chǔ)上與課題組簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并潰瘍穿孔、上消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥；②潰瘍合并重度異型增生；③肝硬化、胃泌素瘤等其他因素所致的胃潰瘍；④入組前4周內(nèi)曾接受手術(shù)治療；⑤合并其他臟器或系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病及未有效控制的精神類疾??；⑥入組前12周內(nèi)曾參加其他臨床試驗(yàn)；⑦對(duì)本研究所應(yīng)用藥物過(guò)敏；⑧妊娠或哺乳期女性。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：予以鉍劑四聯(lián)療法，即奧美拉唑腸溶膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030412)每次20 mg，2次/d；阿莫西林膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字：H44021345)，每次0.5 g， 3次/d；克拉霉素緩釋片(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20031041)，每次0.5 g， 2次/d；膠體果膠鉍膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20059181)，每次0.2 g， 2次/d。兩周后只服用奧美拉唑和膠體果膠鉍，療程共6周。

1.2.2 治療組:應(yīng)用鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合中藥清胃湯，鉍劑四聯(lián)療法同對(duì)照組，其中黃芪、蒲公英各30 g，黨參15 g，白術(shù)、半夏、干姜、大棗各10 g，連翹20 g，黃芩、黃連、甘草各6 g，水煎服，每日1劑，分兩次服用，早晚各1次，療程共6周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候評(píng)分：比較兩組治療前后主證(胃脘疼痛、胸脅脹滿、噯氣反酸、納差食少、胃脘燒灼感)評(píng)分，根據(jù)程度輕重進(jìn)行量化評(píng)分，無(wú)癥狀為0分，輕度癥狀為1分，中度癥狀為2分，重度癥狀為3分[9]。

1.3.2 內(nèi)鏡檢查：治療前后對(duì)兩組患者進(jìn)行胃鏡檢查，記錄潰瘍直徑、底部厚苔面積、再生上皮面積和潰瘍周圍黏膜充血面積；內(nèi)鏡下潰瘍分期為活動(dòng)期(A期)、愈合期(H期)和疤痕期(S期，包括S1期和S2期)，S1期指紅色再生上皮完全覆蓋潰瘍?nèi)睋p區(qū)，黏膜皺襞平滑向中心集中；S2期指再生上皮明顯增厚，與正常胃黏膜大體相同，可見黏膜集中像[10]。根據(jù)胃鏡檢查情況制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：潰瘍及周圍炎癥消失，獲得疤痕S1期為痊愈；潰瘍面愈合，但周圍有輕度炎癥反應(yīng)，獲得疤痕S2期為顯效；潰瘍面減小≥50%，處于H期為有效；潰瘍面減小<50%為無(wú)效[9]。

1.3.3 血清學(xué)檢測(cè)：治療前1 d及治療結(jié)束后3 d內(nèi)后抽取上午空腹靜脈血，離心后分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定TGF-β1、ERK1/2) 和EGFR 水平，儀器應(yīng)用雷杜RT-6000型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，試劑盒購(gòu)自上海美聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.4 HP根除率和潰瘍復(fù)發(fā)率檢測(cè)：治療結(jié)束后對(duì)兩組進(jìn)行14C呼氣試驗(yàn)，比較兩組HP根除率；治療后對(duì)兩組隨訪12個(gè)月，比較兩組潰瘍復(fù)發(fā)率，痊愈患者再次出現(xiàn)餐后上腹部脹痛、隱痛等臨床表現(xiàn)，胃鏡檢查顯示原病變部位再發(fā)潰瘍或周圍新發(fā)潰瘍?yōu)閺?fù)發(fā)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或確切概率法檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較 見表1。治療后治療組胃脘疼痛、胸脅脹滿、噯氣反酸、納差食少、胃脘燒灼感評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較(分)

2.2 兩組治療前后胃鏡檢查指標(biāo)比較 見表2。治療前兩組潰瘍直徑、底部厚苔面積、再生上皮面積、潰瘍周圍黏膜充血面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組潰瘍直徑、底部厚苔面積、潰瘍周圍黏膜充血面積減小(均P<0.05)，再生上皮面積增加(P<0.05)，治療組潰瘍直徑、底部厚苔面積、潰瘍周圍黏膜充血面積均小于對(duì)照組(均P<0.05)，再生上皮面積大于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后胃鏡檢查指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后血清TGF-β1、ERK1/2、EGFR含量比較 見表3。與治療前比較，治療組和對(duì)照組治療后血清TGF-β1水平均降低(均P<0.05)，ERK1/2、EGFR水平均升高(均P<0.05)，治療后與對(duì)照組比較，治療組血清TGF-β1水平降低(P<0.05)，ERK1/2、EGFR水平均升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后血清TGF-β1、ERK1/2、EGFR水平比較

2.4 兩組內(nèi)鏡療效比較 見表4。治療結(jié)束后，治療組和對(duì)照組內(nèi)鏡療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.109，P<0.05)，治療組更優(yōu)。

表4 兩組內(nèi)鏡療效比較[例(%)]

2.5 兩組HP根除率和復(fù)發(fā)率比較 治療結(jié)束后治療組HP根除率為93.02%(40/43)，對(duì)照組HP根除率為76.74%(33/43)，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.440，P<0.05)。兩組患者均成功隨訪12個(gè)月，治療組復(fù)發(fā)率為9.67%(3/31)，低于對(duì)照組的37.50%(9/24)，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.139，P<0.05)。

3 討 論

胃潰瘍是消化內(nèi)科門診常見疾病類型之一，其發(fā)生與藥物應(yīng)用、膽汁反流、胃酸分泌異常、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、HP感染等多種因素有關(guān)。其中HP感染是胃潰瘍發(fā)病的重要誘發(fā)因素之一，HP是一種微需氧的革蘭氏陰性桿菌，可定植于胃黏膜層的表面，促使胃泌素大量分泌，導(dǎo)致胃黏膜上皮發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)，并促使胃黏膜上皮細(xì)胞過(guò)度增殖或凋亡，誘發(fā)胃潰瘍[11]，因此，根除HP是胃潰瘍治療的重要部分。

HP陽(yáng)性胃潰瘍屬傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“痞滿”等范疇，其病位在胃，與肝脾相關(guān)，患者素體脾虛，加之飲食不節(jié)、六淫傷中、情志不調(diào)等因素致中焦受損，氣機(jī)阻滯，胃升降失職，疏泄失常，不通則痛，而發(fā)胃脘痛?！稘駸岵∑分刑岬剑骸皞⑽刚咦顬闈駸帷薄P感染屬邪氣入侵，外邪蘊(yùn)結(jié)于中焦，致濕熱毒邪蘊(yùn)結(jié)，損及胃絡(luò)，致胃失和降，清濁不分，而發(fā)痞滿、胃脘痛。故脾胃濕熱是HP陽(yáng)性胃潰瘍主要中醫(yī)證候，中醫(yī)辨證治療應(yīng)以健脾益氣、清熱利濕解毒為原則。清胃湯組方共包括黃芩、連翹、蒲公英、白術(shù)、黃芪等11味中藥，其中黃芩、黃連可清中上焦之火，清心火以保氣陰；連翹、蒲公英可燥中焦之濕，清脾胃之熱，以清解濕熱之毒；黃連與黃芪配伍可托毒生肌、清熱解毒；黃芪、黨參、白術(shù)可健脾益氣、補(bǔ)氣升陽(yáng)；干姜、半夏具有理氣燥濕和胃降逆功效，甘草可調(diào)和諸藥，甘草和大棗可培補(bǔ)中焦，健脾益氣，以利水濕運(yùn)化，予濕熱毒邪以出路。全方配伍共奏健脾益氣、清熱利濕解毒之功，對(duì)HP陽(yáng)性胃潰瘍有標(biāo)本兼治的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芩的有效成分可改善胃內(nèi)環(huán)境，抑制HP繁殖，減少毒素對(duì)胃黏膜的刺激，從而減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)胃黏膜[12]。而黃連和白術(shù)配伍應(yīng)用對(duì)無(wú)水乙醇所致小鼠胃潰瘍具有防治作用，其機(jī)制可能與兩種藥物配伍應(yīng)用可發(fā)揮抗氧化、舒張血管作用有關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組中醫(yī)癥候積分改善情況優(yōu)于對(duì)照組，且HP根除率、內(nèi)鏡療效及復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組，提示清胃湯聯(lián)合四聯(lián)療法可進(jìn)一步改善HP陽(yáng)性胃潰瘍的中醫(yī)癥候，提高內(nèi)鏡療效，降低復(fù)發(fā)率，其療效優(yōu)勢(shì)可能通過(guò)提高HP根除率來(lái)實(shí)現(xiàn)。進(jìn)一步分析內(nèi)鏡下檢查結(jié)果顯示：治療組治療后潰瘍直徑、底部厚苔面積、潰瘍周圍黏膜充血面積小于對(duì)照組，再生上皮面積大于對(duì)照組，進(jìn)一步表明清胃湯聯(lián)合四聯(lián)療法更利于潰瘍面的愈合。

TGF-β1是一種炎性細(xì)胞趨化因子，也是一種多肽類生長(zhǎng)抑制因子，可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)和新生血管的形成，并對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化具有調(diào)節(jié)作用，從而促進(jìn)潰瘍面的收縮和愈合[14]。ERK是參與細(xì)胞分化、增殖等生理功能的蛋白酶，有ERK1和ERK2兩種亞型，但這兩種亞型高度同源，故統(tǒng)稱為ERK1/2，研究表明胃潰瘍愈合過(guò)程中ERK1/2活性明顯增強(qiáng)，而當(dāng)ERK1/2通道受阻時(shí)，潰瘍的愈合過(guò)程也顯著放緩[15]。EGFR為酪氨酸激酶Ⅰ型受體，可與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白和酶促反應(yīng)，從而抑制胃酸，保護(hù)胃黏膜；同時(shí)EGFR還可促進(jìn)胃腸道黏膜上皮細(xì)胞和血管形成，是胃腸道黏膜的屏障功能進(jìn)一步增強(qiáng)，有利于受損黏膜的修復(fù)[16]。另外，EGFR可激活組織細(xì)胞中EGFR/ERK 通路的信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)黏膜上皮細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)受損黏膜修復(fù)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組血清TGF-β1、ERK1/2、EGFR水平變化情況均優(yōu)于對(duì)照組，提示清胃湯聯(lián)合四聯(lián)療法可能通過(guò)某種機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌，促進(jìn)了黏膜超微結(jié)構(gòu)的重塑，使?jié)兊挠腺|(zhì)量更佳，從而降低了復(fù)發(fā)率。