汪晟 鄭永飛 鄭海瀾 王錄兵 黃丹江
肝細(xì)胞肝癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第6位,其術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)40%~70%[1]。血清異常凝血酶原又稱維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)(protein induced by Vitamin K absence or Antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ),作為一種標(biāo)志物已開始應(yīng)用于肝細(xì)胞肝癌的檢測(cè),并初步顯示了優(yōu)越性,對(duì)早期肝細(xì)胞肝癌的診斷效果優(yōu)于甲胎蛋白,并且對(duì)肝細(xì)胞肝癌的生物學(xué)行為如微血管侵犯有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值[2-7]。在臨床實(shí)踐中,肝細(xì)胞肝癌主要通過影像學(xué)方法如動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和MRI等進(jìn)行診斷和療效評(píng)估,MRI診斷肝細(xì)胞肝癌優(yōu)于CT[8]。本研究比較PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性和陰性的肝細(xì)胞肝癌患者M(jìn)RI特征的差異,旨在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性肝細(xì)胞肝癌的MRI特征,為PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性肝細(xì)胞肝癌患者的診治提供更多影像學(xué)依據(jù)。
1.1 對(duì)象 回顧2018年1月至2020年2月臺(tái)州市第一人民醫(yī)院確診的91例肝細(xì)胞肝癌患者資料,其中男 79例,女12例;年齡36~84歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病理檢查診斷均為肝細(xì)胞肝癌[8],包括首次確診及術(shù)后復(fù)發(fā);(2)均行MRI平掃和增強(qiáng)檢查;(3)均行PIVKA-Ⅱ檢測(cè);(4)PIVKA-Ⅱ檢測(cè)前后2周內(nèi)行MRI平掃和增強(qiáng)檢查,并且間隔期未進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肝細(xì)胞肝癌為其他部位惡性腫瘤轉(zhuǎn)移;(2)有可能影響PIVKA-Ⅱ檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)疾病或使用相關(guān)藥物(如維生素K和華法林)。根據(jù)PIVKA-Ⅱ水平分為PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性組 45例(PIVKA-Ⅱ>32.01 mAU/ml)和 PIVKA-Ⅱ陰性組46例(PIVKA-Ⅱ≤32.01 mAU/ml)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意(審批號(hào):2020-KY002-01),患者及家屬均知情同意。
1.2 PIVKA-Ⅱ水平檢測(cè) 抽取患者靜脈血2 ml,離心分離后留取血清。采用全自動(dòng)免疫分析儀(美國(guó)雅培公司)檢測(cè)PIVKA-Ⅱ水平。
1.3 MRI檢查 MRI腹部增強(qiáng)檢查均采用德國(guó)西門子1.5 T掃描儀,使用體部相控陣線圈。標(biāo)準(zhǔn)成像方案包括同相和反相T2加權(quán)成像、T1加權(quán)成像、彌散加權(quán)成像(DWI)及表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)。以 2 ml/s速度靜脈注射0.2 mmol/kg釓噴酸葡胺或0.1 mmol/kg釓貝葡胺,然后注入0.9%氯化鈉注射液沖洗。分別在注射后22、60、180 s行動(dòng)脈期、門靜脈期和延遲期掃描。若注射釓貝葡胺則追加一個(gè)90 min期,序列掃描時(shí)間為18 s。
所有影像均由1位放射科主治醫(yī)師和1位主任醫(yī)師分析,并進(jìn)行診斷,以一致意見評(píng)價(jià)MRI表現(xiàn)。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:腫瘤最大徑、腫瘤邊緣有無局部突出、有無包膜、MRI平掃信號(hào)強(qiáng)度值、動(dòng)脈期強(qiáng)化率[(動(dòng)脈期信號(hào)強(qiáng)度值-平掃信號(hào)強(qiáng)度值)/平掃信號(hào)強(qiáng)度值]×100%、門靜脈期強(qiáng)化率[(門靜脈期信號(hào)強(qiáng)度值-平掃信號(hào)強(qiáng)度值)/平掃信號(hào)強(qiáng)度值]×100%、門靜脈期廓清率[(動(dòng)脈期信號(hào)強(qiáng)度值-門靜脈期信號(hào)強(qiáng)度值)/(動(dòng)脈期信號(hào)強(qiáng)度值-平掃信號(hào)強(qiáng)度值)]×100%、DWI是否呈“靶征樣改變”[DWI顯示腫瘤邊緣高信號(hào)而中央低信號(hào)(圖1a)]、ADC 值(圖 1b)、強(qiáng)化模式是否“快進(jìn)快出”[即動(dòng)脈期病灶信號(hào)強(qiáng)度值高于周圍正常肝實(shí)質(zhì)(圖1c),而門靜脈期病灶信號(hào)強(qiáng)度值低于周圍正常肝實(shí)質(zhì)(圖1d)]??紤]到腫瘤中間出現(xiàn)液化或壞死可能性較周圍更大,故取腫瘤邊緣組織的非液化、壞死區(qū)域內(nèi)(動(dòng)脈期有強(qiáng)化且DWI呈高信號(hào))不同位置測(cè)量ADC 3次,每次面積約25~35 mm2,同時(shí)避開膽管、粗大血管等,取3次的均值。
1.4 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者的年齡、發(fā)病情況(首發(fā)或者復(fù)發(fā))、甲胎蛋白、腫瘤最大徑、ADC值、MRI平掃信號(hào)強(qiáng)度值、動(dòng)脈期強(qiáng)化率、門靜脈期強(qiáng)化率、門靜脈期廓清率、腫瘤邊緣有無局部突出、腫瘤邊緣有無包膜、DWI有無靶征樣改變。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用單因素以及多因素logistic回歸分析肝細(xì)胞癌患者PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性的影響因素(多因素logistic回歸采用向后wald方法)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖1 異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)陽(yáng)性肝細(xì)胞肝癌患者術(shù)前MRI圖像[a:彌散加權(quán)成像(DWI)呈“靶征樣改變”,b值=800;b:表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)較周圍正常肝組織呈明顯低信號(hào);c:增強(qiáng)動(dòng)脈期腫塊周邊組織明顯強(qiáng)化,信號(hào)強(qiáng)度值高于周圍正常肝實(shí)質(zhì);d:門靜脈期可見腫塊信號(hào)強(qiáng)度值明顯低于周圍正常肝實(shí)質(zhì),且腫塊局部向后方突出(箭頭所指位置)]
2.1 兩組患者一般資料和MRI檢查的比較 所有患者M(jìn)RI增強(qiáng)均表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化模式。兩組患者年齡、發(fā)病情況以及甲胎蛋白陽(yáng)性比例、門靜脈期強(qiáng)化率、門靜脈期廓清率等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性組腫瘤最大徑、動(dòng)脈期強(qiáng)化率及腫瘤邊緣局部突出、DWI“靶征樣改變”比例高于PIVKA-Ⅱ陰性組,ADC值低于PIVKA-Ⅱ陰性組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。
表1 兩組患者一般資料和MRI檢查結(jié)果的比較
2.2 PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性肝細(xì)胞肝癌患者M(jìn)RI特征的影響因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn),動(dòng)脈期強(qiáng)化率、ADC值、腫瘤最大徑、腫瘤邊緣局部突出、DWI“靶征樣改變”與肝細(xì)胞肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性相關(guān)(均P<0.05)。多因素分析發(fā)現(xiàn),腫瘤最大徑每增加一個(gè)單位,肝細(xì)胞肝癌患者發(fā)生PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)增加0.130倍(OR=1.130,95%CI:1.055~1.211,P<0.05);ADC 值增加,肝細(xì)胞肝癌患者發(fā)生PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.989,95%CI:0.983~0.995,P<0.05);與 DWI無“靶征樣改變”的肝細(xì)胞肝癌患者相比,有“靶征樣改變”的肝細(xì)胞肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=5.904,95%CI:1.336~26.096,P<0.05),見表 2。
MRI在肝細(xì)胞肝癌的診斷中有重要作用,尤其是增強(qiáng)MRI和DWI序列的聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高肝癌的診斷準(zhǔn)確性和特異性[9]。本研究結(jié)果表明,無論是PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性或陰性的肝細(xì)胞肝癌患者,其MRI增強(qiáng)都符合典型肝細(xì)胞肝癌“快進(jìn)快出”的特點(diǎn)。然而,與PIVKA-Ⅱ陰性組相比,PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性組ADC值更低、腫瘤最大徑更長(zhǎng)、更易表現(xiàn)為腫塊邊緣局部突出。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)ADC值越低,PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)越高,可能是因?yàn)锳DC值的高低可代表腫瘤的生物學(xué)活性,反映腫瘤的組織學(xué)等級(jí)[10],ADC值越低者惡性程度越高[11]。
有研究報(bào)道腫瘤大小可以預(yù)測(cè)微血管侵犯和組織學(xué)分級(jí),并對(duì)肝細(xì)胞肝癌手術(shù)治療方案的選擇有重要意義[12]。董靜肖等[13]發(fā)現(xiàn)腫瘤長(zhǎng)徑≥5 cm的血清PIVKA-Ⅱ水平顯著高于腫瘤長(zhǎng)徑<5 cm組;梁志銀等[14]發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑是肝細(xì)胞癌發(fā)生微血管侵犯的危險(xiǎn)因素之一,本研究中,腫瘤最大徑增加,PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)增加,與上述文獻(xiàn)相似。
此前,Hu等[15]證實(shí)了DWI“靶征樣改變”是預(yù)測(cè)CK-19陽(yáng)性的肝細(xì)胞肝癌有價(jià)值的因素之一,同時(shí)也是小型膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocellular carcinoma,ICC)的顯著和獨(dú)立變量的預(yù)測(cè)因子。本研究中,DWI呈現(xiàn)“靶征樣改變”的肝細(xì)胞肝癌患者PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)增加,可見CK-19與PIVKA-Ⅱ在MRI表現(xiàn)上有一定的相似性,但它們之間有明確無相關(guān)性尚有待進(jìn)一步研究。
本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣局部突出者PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)增加,這一點(diǎn)與Kim等[16]認(rèn)為的腫瘤邊緣突出者更易發(fā)生微血管侵犯相似。但在本研究中,這一項(xiàng)僅在單變量分析中被視為與PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性相關(guān),并不能證明這一特征在MRI上區(qū)分PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性與陰性的顯著益處,可能是由于本項(xiàng)研究為回顧性研究,樣本數(shù)量有限,同時(shí)存在選擇性偏倚,需要更大樣本量的研究。
有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),孤小動(dòng)脈的數(shù)量隨病理組織分級(jí)由高分化到中分化增多,而由中分化到低分化后逐漸減少[17],可見低分化的腫瘤強(qiáng)化幅度比中分化腫瘤更低。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織動(dòng)脈期強(qiáng)化率越低,PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)越高,本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)相似,但這一項(xiàng)僅在單變量分析中被視為有意義,因此需要更大的樣本量進(jìn)行驗(yàn)證性研究。
本研究尚存在以下不足:首先,由于本研究是回顧性研究,且樣本量少,無法避免選擇性偏倚。其次,由于手術(shù)樣本量不足、隨訪時(shí)間短、觀察終點(diǎn)發(fā)生數(shù)少等限制,故本研究并沒有評(píng)估微血管侵犯與預(yù)后的相關(guān)程度。但本研究探索了PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性的肝細(xì)胞肝癌患者M(jìn)RI特征,將為PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性的肝細(xì)胞肝癌患者的診治提供更多影像學(xué)依據(jù)。
表2 肝細(xì)胞癌患者PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性影響因素分析
綜上所述,PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性與PIVKA-Ⅱ陰性的肝細(xì)胞肝癌在MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式上表現(xiàn)一致,但其ADC值、腫塊大小、DWI靶征樣改變有助于鑒別PIVKA-Ⅱ陽(yáng)性或陰性。