周羽翙，鄭欣曄，葉夢(mèng)思，盧光榮，薛戰(zhàn)雄

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 溫州325000 ；2.溫州醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系，浙江 溫州325000）

我國(guó)屬于幽門螺桿菌高感染率國(guó)家，幽門螺桿菌感染不僅與慢性胃炎、消化性潰瘍、MALT 淋巴瘤及胃癌等消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，同時(shí)還與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱冠心病）、高血壓、腦血管疾病、免疫性疾病、營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病和皮膚病等的發(fā)病相關(guān)。近年來(lái)，隨著耐藥率的升高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法不再作為一線根治方案，目前推薦含鉍劑四聯(lián)方案作為根除幽門螺桿菌的首選方案，療程延長(zhǎng)至10 d 或14 d。但是，鉍劑的使用及根治療程的延長(zhǎng)使藥物相關(guān)不良反應(yīng)（腹脹、腹瀉、便秘等）的發(fā)生率隨之升高，大大降低患者的耐受性及依從性，影響根治療效，同時(shí)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。益生菌具有廣譜抗菌活性，可抑制幽門螺桿菌在胃黏膜上皮的定植和生長(zhǎng)，減輕或消除根治幽門螺桿菌治療導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡，降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，但目前國(guó)內(nèi)外臨床研究對(duì)于益生菌輔助治療對(duì)幽門螺桿菌根治療效的影響結(jié)果不盡相同，存在較大爭(zhēng)議。因此，本研究探討益生菌聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法能否在一定程度上提高幽門螺桿菌根除率，同時(shí)縮短根治幽門螺桿菌的用藥時(shí)間，降低抗菌藥使用過(guò)程中的相關(guān)不良反應(yīng)，為幽門螺桿菌感染的治療及幽門螺桿菌相關(guān)疾病的防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月1日—2019年4月30日在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科就診的幽門螺桿菌感染患者600 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4 組，每組150 例。其中，男性310 例，女性290 例；年齡18～72歲，平均（45±13）歲；＜40歲169例，≥40歲431例。根據(jù)第五次全國(guó)幽門螺菌感染處理共識(shí)報(bào)告[1]，結(jié)合醫(yī)院實(shí)際開(kāi)展檢測(cè)項(xiàng)目，符合以下2 項(xiàng)之一者判斷為幽門螺桿菌現(xiàn)癥感染：①胃黏膜組織快速尿素酶試驗(yàn)（RUT）陽(yáng)性；②13C-尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）陽(yáng)性。同時(shí)排除：①既往因胃部良惡性腫瘤行胃切除術(shù)者；②既往幽門螺桿菌根治治療者；③4 周內(nèi)服用激素、抑酸劑、鉍劑、抗生素及NSAIDs 類解熱鎮(zhèn)痛藥物者；④青霉素過(guò)敏者；⑤長(zhǎng)期藥物治療的慢性疾病患者及妊娠或哺乳期女性；⑥嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者。4組患者性別、年齡、胃癌家族史、吸煙、飲酒構(gòu)成比等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

表1 4組患者一般資料比較 （n=150，例）

1.2 藥品

阿莫西林膠囊0.25 g/粒（阿莫仙，聯(lián)邦制藥廠有限公司），克拉霉素緩釋片0.5 g/片（諾邦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg/片（安斯菲，成都迪康制藥公司），膠體果膠鉍膠囊100 mg/粒（浙江得恩德制藥有限公司），復(fù)方嗜酸乳桿菌片0.5 g/片（益君康，通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）。

1.3 治療方法

A組（A方案）：含鉍劑四聯(lián)療法，予阿莫西林膠囊1.0 g/次，2次/d，克拉霉素緩釋片500 mg/次，2次/d，雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg/次，2 次/d，膠體果膠鉍膠囊200 mg/次，2 次/d，療程10 d；B 組（B 方案）：含鉍劑四聯(lián)療法，用藥同A 組，療程14 d；C 組（C 方案）：含鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌，予以阿莫西林膠囊1.0 g/次，2 次/d，克拉霉素緩釋片500 mg/次，2 次/d，雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg/次，2次/d，膠體果膠鉍膠囊200 mg/次，2次/d，復(fù)方嗜酸乳桿菌片1.0 g/次，3次/d，療程10 d；D組（D方案）：含鉍劑四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌，用藥同C 組，療程14 d。4 組的藥物種類、劑量及療程見(jiàn)表2。其中，雷貝拉唑鈉腸溶片、膠體果膠鉍膠囊和復(fù)方嗜酸乳桿菌片于餐前1 h 服用，阿莫西林膠囊和克拉霉素緩釋片于餐后1 h 服用。治療結(jié)束4～8周后行13C-UBT檢測(cè)，結(jié)果陰性者判斷為幽門螺桿菌根治成功。用藥期間電話隨訪，并收集患者用藥過(guò)程中出現(xiàn)的腹脹、惡心、納差、腹瀉、便秘、味覺(jué)紊亂、頭痛、皮疹等不良反應(yīng)。

表2 4組的藥物種類、劑量及療程

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步兩兩比較用χ2分割法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.007。

2 結(jié)果

2.1 4組間幽門螺桿菌根除率的比較

本研究共納入患者600 例，失訪55 例，完成研究545 例，完成率90.8%。按照意向性分析（ITT），幽門螺桿菌總根除率為70.2%（432/600）；4 組幽門螺桿菌根除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，A組與B組，A組與C組，A組與D組，C 組與D 組均有差異（χ2=17.013、8.873、38.357和11.441，P=0.000、0.003、0.000 和0.001），B 組與C組，B組與D組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.392和5.009，P=0.238 和0.025）。按照符合方案集分析（PP），幽門螺桿菌總根除率為79.3%（432/545）；4組幽門螺桿菌根除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，A 組與B 組，A組與C組，A 組與D組，C組與D組均有差異（χ2=17.332、8.729、38.735 和12.385，P=0.000、0.003、0.000 和0.000），B組與C組，B組與D組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.594和5.387，P=0.207和0.020）。見(jiàn)表3。

表3 4組幽門螺桿菌根除率比較 （n=150）

2.2 4組藥物相關(guān)不良反應(yīng)的比較

4 組腹脹、惡心、納差、腹瀉、便秘發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，A 組腹脹、惡心、腹瀉發(fā)生率高于C 組（χ2=12.011、9.818 和8.806，P=0.001、0.002 和0.003），B 組腹脹、惡心、腹瀉、便秘發(fā)生率高于C 組（χ2=32.289、41.336、11.259 和10.199，P=0.000、0.000、0.001和0.001），B 組腹脹、納差、腹瀉發(fā)生率高于D 組（χ2=30.351、19.360 和15.245，均P=0.000）；4 組味覺(jué)異常、頭痛、皮疹發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 4組藥物相關(guān)不良反應(yīng)的比較 [n=150，例（%）]

3 討論

幽門螺桿菌于1983年首次從慢性胃炎和消化性潰瘍患者的胃黏膜中分離并培養(yǎng)[2]。目前幽門螺桿菌全球感染率達(dá)50%[3]，而我國(guó)自然人群現(xiàn)癥感染率約40%～60%，平均為55%[4]，部分地區(qū)則高達(dá)83.4%[5]。近年來(lái)，幽門螺桿菌對(duì)抗生素的耐藥率逐年升高，有報(bào)道顯示我國(guó)國(guó)人對(duì)甲硝唑的耐藥率從1994年的26.3%上升至2014年的77.1%[6]，我國(guó)南方地區(qū)對(duì)克拉霉素的平均耐藥率達(dá)20.9%[7]，因此，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法不再作為一線根治方案。2007年，我國(guó)的一項(xiàng)研究表明，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（PPI+阿莫西林+克拉霉素）聯(lián)合鉍劑，可使幽門螺桿菌根除率從75.0%提升至85.7%[8]；同時(shí)，我國(guó)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率較高，阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素耐藥率較低，且鉍劑可用，因此我國(guó)第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告推薦鉍劑四聯(lián)方案作為根除幽門螺桿菌的首選方案，療程延長(zhǎng)至10 d 或14 d，放棄7 d[1]。含鉍劑四聯(lián)方案與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案比較，在一定程度上能提高幽門螺桿菌根治效果，但仍未達(dá)到＞90%的良好水平。

益生菌是由一種或多種微生物組成的活菌培養(yǎng)物，可促進(jìn)動(dòng)物或人體原生微生物菌群生長(zhǎng)從而對(duì)宿主產(chǎn)生有益的影響，主要包括乳酸菌，雙歧桿菌，酵母菌，部分鏈球菌等。益生菌可通過(guò)產(chǎn)生有機(jī)酸、過(guò)氧化氫、細(xì)菌素等物質(zhì)抑制致病菌的生長(zhǎng)；通過(guò)恢復(fù)體內(nèi)微生態(tài)平衡，改善宿主黏膜表面微生物菌群以競(jìng)爭(zhēng)性排除致病菌。益生菌能減少致病菌毒素分泌，調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，還能部分替代抗菌藥物。但益生菌輔助治療能否在一定程度上提高幽門螺桿菌根除率，目前尚存爭(zhēng)議，不同研究得出的結(jié)論也不一致[9-13]。

復(fù)方嗜酸乳桿菌片是由中國(guó)株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌組成的復(fù)方片劑。本研究結(jié)果顯示，C 組患者幽門螺桿菌根除率高于A 組患者，其可能的機(jī)制主要有兩點(diǎn)：①嗜酸乳桿菌在一定程度可重塑胃內(nèi)的微生態(tài)平衡，通過(guò)增加黏蛋白的合成，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合幽門螺桿菌在胃黏膜上皮細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)可下調(diào)幽門螺桿菌粘附素sabA 的表達(dá)，從而拮抗幽門螺桿菌在胃內(nèi)的定植[14-16]；②嗜酸乳桿菌可分泌乳酸，這個(gè)帶正電荷的分子可以通過(guò)靜電和疏水相互作用與幽門螺桿菌細(xì)胞膜結(jié)合，插入細(xì)胞膜，形成一個(gè)滲透通道，導(dǎo)致細(xì)胞自溶和死亡[17]。另外，本研究還顯示，隨著根治療程從10 d 延長(zhǎng)至14 d，幽門螺桿菌根除率明顯提高，但D 組與B 組比較，幽門螺桿菌根除率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)樵搩山M使用的方案中，抗生素使用時(shí)間延長(zhǎng)，其殺菌作用明顯增強(qiáng)，相比之下，益生菌所發(fā)揮的作用削弱，同時(shí)，該結(jié)果也從側(cè)面反映益生菌在根治幽門螺桿菌過(guò)程中，僅起輔助作用。

幽門螺桿菌根治方案中含有兩種不同抗生素，服用后可導(dǎo)致消化道菌群紊亂，產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)，常見(jiàn)的有腹脹、味覺(jué)紊亂、腹瀉、惡心、厭食等，較少見(jiàn)的如頭痛、皮疹、便秘等[18-19]。另外，鉍劑使用可產(chǎn)生腎毒性，長(zhǎng)期應(yīng)用還可導(dǎo)致神經(jīng)病變、腦病、骨關(guān)節(jié)病、齒齦炎、口腔炎和結(jié)腸炎等[20]，嚴(yán)重影響患者的耐受性及依從性。目前多項(xiàng)研究顯示益生菌可減少幽門螺桿菌根治過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)[21-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，益生菌的使用可降低患者腹脹、腹瀉、惡心、納差、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生率，對(duì)頭痛、皮疹、味覺(jué)異常的發(fā)生無(wú)明顯改善，其中C 組患者腹脹、惡心、腹瀉、便秘的發(fā)生率低于B組。

本研究結(jié)果提示，在抗生素耐藥率較低的地區(qū)，當(dāng)A 方案效果欠佳時(shí)，可以考慮選擇C 方案，而不是延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間，因其幽門螺桿菌根除率高于A 方案，且與B 方案類似，但藥物相關(guān)副作用明顯少于B 方案；在抗生素耐藥率較高的地區(qū)，可以考慮選擇D 方案，雖未明顯提高幽門螺桿菌根除率，但可降低藥物不良反應(yīng)，提高患者依從性。該結(jié)論仍需進(jìn)一步大規(guī)模、多中心前瞻性研究。

本研究尚存在一定的局限性：①本研究樣本量偏小，且未對(duì)益生菌種類、使用劑量和使用時(shí)機(jī)進(jìn)行深入的探討，因此尚需設(shè)計(jì)更多嚴(yán)密的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證；②本研究所探討的不良反應(yīng)均為患者自訴，主觀性強(qiáng)，存在測(cè)量偏倚，可制作量表評(píng)分進(jìn)一步研究。

綜上所述，益生菌輔助鉍劑四聯(lián)療法能在一定程度提高幽門螺桿菌根除率，對(duì)于抗生素耐藥率較低的地區(qū)有可能縮短用藥時(shí)間；同時(shí)益生菌輔助治療能降低抗菌藥使用過(guò)程中發(fā)生的胃腸道不良反應(yīng)，提高患者依從性。