陳斯謙 吳邊 柳陳堅(jiān) 李曉然

（1. 昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，昆明 650500；2. 云南省第一人民醫(yī)院 昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，昆明 650032）

疫苗作為一類通過(guò)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮預(yù)防、治療作用的藥物而受到廣泛使用。其在進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行刺激，引起免疫應(yīng)答，進(jìn)而導(dǎo)致免疫細(xì)胞分化等過(guò)程，對(duì)個(gè)體產(chǎn)生保護(hù)作用。在該系列過(guò)程中，由于個(gè)體差異等因素，機(jī)體所使用的疫苗并不能如期地發(fā)揮作用。腸道微生物是居住在宿主腸道中的微生物總稱，因其對(duì)宿主生長(zhǎng)發(fā)育等過(guò)程具有重要作用而被稱為人類第二基因組。近年來(lái)對(duì)于腸道微生物與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的領(lǐng)域研究備受關(guān)注，大量文獻(xiàn)表明腸道微生物對(duì)宿主免疫系統(tǒng)各個(gè)過(guò)程有著重要作用，并且影響著宿主免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答；此外，腸道微生物還能夠?qū)C(jī)體服用的藥物進(jìn)行代謝，這都可能影響疫苗的藥效。本文系統(tǒng)總結(jié)了腸道微生物對(duì)于疫苗作用效果影響的研究進(jìn)展。

1 微生物對(duì)疫苗的作用概述

1.1 腸道菌群概述

腸道菌群是在宿主腸道中居住的微生物總稱，其組成在宿主整個(gè)生命歷程中呈現(xiàn)一定的變化趨勢(shì)。在兩歲以前宿主腸道微生物群落組成呈現(xiàn)無(wú)規(guī)律變化［1-2］，這種變化主要受飲食、抗生素使用、病毒感染、分娩方式（順產(chǎn)，剖腹產(chǎn)）以及環(huán)境潔凈度影響［3-4］。隨著宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟，宿主腸道微生物群落會(huì)在門(mén)的組成水平上趨于穩(wěn)定［1-2］，并以放線菌門(mén)（Actinobacteria）、擬桿菌門(mén)（Bacteroidetes）、厚壁菌門(mén)（Firmicutes）、變形菌門(mén)（Proteobacteria）以及軟壁菌門(mén)（Tenericutes）為主［5］。各門(mén)的比例以及當(dāng)中微生物的組成受宿主基因組，外界環(huán)境，飲食等因素影響而存在差異，進(jìn)而影響宿主免疫以及代謝。

1.2 特定腸道菌群對(duì)疫苗效果的影響

研究表明特定的微生物類群會(huì)影響疫苗的效果，多見(jiàn)于口服疫苗相關(guān)研究中，如屬于腸道中腸桿菌-擬桿菌屬（Enterobacteria-Bacteroides）的類群以及解沒(méi)食子酸鏈球菌（Streptococcus gallolyticus），雙歧桿菌科中的長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum)的longum亞種和infantis亞種這些微生物與疫苗口服后宿主免疫應(yīng)答以及免疫細(xì)胞的豐度呈正相關(guān)，而腸道中的擬桿菌門(mén)，屬于變形菌門(mén)的假單胞菌目（Pseudomonadales）則相反［6-7］。這類臨床研究的缺陷在于僅報(bào)道特定菌群與接種疫苗后免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱相關(guān)性而沒(méi)有作更為深入的機(jī)理研究。

1.3 益生菌對(duì)疫苗的影響

在眾多類型的腸道微生物中，益生菌被研究得較多，大量文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)宿主腸道具有調(diào)控作用。益生菌是腸道中存在的一大類微生物總稱，它們能對(duì)宿主產(chǎn)生益生的生理特性。益生菌包括酪酸梭菌，乳酸菌，酵母，放線菌，雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌等［8］。我們先前研究發(fā)現(xiàn)，由乳桿菌（Lactobacillus）發(fā)酵制成的功能食品能夠明顯改善腸道運(yùn)輸，并且能夠改變腸道菌群的組成，這表明益生菌對(duì)腸道的功能具有較大影響，服用益生菌后能夠使腸道微生物群落朝著有利于宿主健康的方向發(fā)展［9-10］。

益生菌能夠?qū)δc道免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，部分益生菌（乳桿菌，雙歧桿菌，鏈球菌以及乳酸菌）已被證實(shí)能夠激活或抑制宿主體內(nèi)的MAPK及NF-κb這兩條免疫相關(guān)的主要通路而影響宿主免疫應(yīng)答［11］。另一方面，與疫苗引起免疫應(yīng)答相關(guān)的免疫球蛋白（Ig）亦受到相關(guān)益生菌的調(diào)控。如干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）可以增加宿主小腸固有層總的slgA水平，以及IL-6，并且不產(chǎn)生由益生菌所誘導(dǎo)的特異性的slgA［12］。在一項(xiàng)關(guān)于輪狀病毒感染的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予小鼠雙歧桿菌（雙叉雙歧桿菌（Bifidobacterium biofidum），嬰兒雙歧桿菌（Bifidobacterium infant））處理后，小鼠病毒感染率顯著降低，并且腸道黏膜針對(duì)輪狀病毒特異性IgA的抗體滴度增加［12］。此外，另有報(bào)道表明腸道中的益生菌提高了宿主疫苗特異性 IgG（IgG1 和 IgG3）含量［13］，并且腸道中雙歧桿菌占優(yōu)勢(shì)時(shí)可能會(huì)在增強(qiáng)嬰兒胸腺發(fā)育和對(duì)口服和注射疫苗的反應(yīng)［7］。值得關(guān)注的是，上述研究表明宿主并不會(huì)對(duì)益生菌產(chǎn)生特異性的Ig將細(xì)菌清除，這有可能歸功于益生菌本來(lái)就是正常腸道中存在的有益菌群，除了不會(huì)受到腸道免疫系統(tǒng)的攻擊外還對(duì)宿主免疫發(fā)育作出貢獻(xiàn)。相反，有了益生菌對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的輔助，宿主在受到抗原（如疫苗）刺激后，引起了更加激烈的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生更加大量的，針對(duì)抗原的特異性漿細(xì)胞、記憶細(xì)胞以及Ig，從而提高了應(yīng)答效應(yīng)。

1.4 抗生素使用與無(wú)菌環(huán)境

腸道菌群會(huì)影響疫苗效用，而抗生素以及無(wú)菌環(huán)境不存在于正常的腸道微生物群落。越來(lái)越多運(yùn)用抗生素以及無(wú)菌動(dòng)物進(jìn)行的研究顯示這類特殊的腸道環(huán)境會(huì)對(duì)宿主免疫系統(tǒng)造成影響。結(jié)腸處的能量代謝很大程度上依賴于腸道菌群，而腸道免疫系統(tǒng)成熟過(guò)程中需要大量的能量來(lái)滿足細(xì)胞分化，成熟，遷移以及分泌相關(guān)免疫調(diào)控細(xì)胞因子，缺乏菌群的小鼠結(jié)腸細(xì)胞表現(xiàn)出能量缺乏狀態(tài)，包括TCA循環(huán)，丙酮酸脫氫復(fù)合酶的活性降低［14］。而這種腸道狀態(tài)會(huì)對(duì)體內(nèi)其他免疫器官的發(fā)展造成損傷，包括免疫細(xì)胞類型豐度、淋巴組織發(fā)育和對(duì)病原體敏感性［15］。在這種缺乏腸道菌群的腸道環(huán)境中，宿主小腸和結(jié)腸常常伴隨著樹(shù)突狀細(xì)胞、CD4+細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（FoxP3+）、Th1細(xì)胞（IFNγ+）和B細(xì)胞減少［16］，并且腸道中對(duì)于抗病毒起關(guān)鍵作用的 IL-1b、TNF-a 、 IL17以及IgA等細(xì)胞因子減少。這預(yù)示著缺乏微生物的腸道對(duì)于抗原的刺激敏感性較低，因此可能難以對(duì)疫苗產(chǎn)生正常應(yīng)答。宿主健全的免疫系統(tǒng)成熟以及發(fā)揮正常功能需要穩(wěn)定健全的腸道微生物群落存在，而無(wú)菌或抗生素處理后的腸道環(huán)境會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)展受阻。

關(guān)于上述特殊腸道環(huán)境對(duì)疫苗應(yīng)答鮮有報(bào)道，但有研究表明抗生素造成免疫系統(tǒng)缺損導(dǎo)致了疫苗不能正常發(fā)揮療效。流感疫苗是當(dāng)今最普遍的一類疫苗，宿主抗生素的服用會(huì)打破腸道微生物群落的穩(wěn)定，而機(jī)體過(guò)往獲得的抗流感病毒免疫力的抗體反應(yīng)會(huì)因此而減弱。此外，腸道菌群因抗生素而導(dǎo)致的紊亂會(huì)導(dǎo)致血清次級(jí)膽汁酸減少，這種現(xiàn)象與 AP-1/NR4A 信號(hào)和炎癥體激活高度相關(guān)，并且還觀察到服用抗生素以及正常人群兩組由疫苗產(chǎn)生的IgG1 應(yīng)答存在差異［17］。這項(xiàng)研究表明宿主在缺少腸道中某些微生物的作用，導(dǎo)致了以往接受了抗原刺激的記憶B細(xì)胞作用減弱，間接減弱了以往注射疫苗的效用。但這種對(duì)于記憶B細(xì)胞減弱的效應(yīng)是由于腸道微生物的缺失導(dǎo)致的細(xì)胞數(shù)量損失還是記憶B細(xì)胞激活后產(chǎn)生的抗體減少導(dǎo)致的還有待更為深入的研究。

2 腸道微生物對(duì)疫苗作用的可能途徑

2.1 腸道微生物可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)影響疫苗效果

腸道微生物對(duì)于疫苗的效應(yīng)很有可能是其產(chǎn)生的次生代謝物作用結(jié)果。人類腸道中定居著種類繁多的微生物，因此其代謝類型也具有多樣性。而報(bào)道得較多的是腸道微生物通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）以及膽汁酸而對(duì)宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生作用（圖 1）。

圖1 腸道微生物通過(guò)影響宿主免疫系統(tǒng)進(jìn)而影響疫苗作用效果的可能路徑Fig.1 The possible pathways of affecting vaccine effects in intestinal microorganism by affecting the host immune system

2.2 腸道微生物可能會(huì)對(duì)疫苗產(chǎn)生直接作用

2.1.1 短鏈脂肪酸 哺乳動(dòng)物體內(nèi)的短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）以乙酸、丙酸和丁酸含量最高。擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)是腸道中最豐富的門(mén)，擬桿菌門(mén)的成員主要產(chǎn)生乙酸鹽和丙酸鹽，而厚壁菌門(mén)主要在人體腸道中產(chǎn)生丁酸鹽［18］。據(jù)前所述，腸道中擬桿菌門(mén)與厚壁菌門(mén)的豐度與疫苗產(chǎn)生的特異性免疫相關(guān)，因此推測(cè)是此類腸道微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸作用于宿主免疫系統(tǒng)進(jìn)而影響了該過(guò)程。SCFAs可直接調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)并維持其穩(wěn)態(tài)，其主要通過(guò)與短鏈脂肪酸受體GPR43結(jié)合誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）的增殖；介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受109A（GPR109A）的活化誘導(dǎo)Treg分化；誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）表達(dá)間接使B細(xì)胞分泌的免疫球蛋白發(fā)生轉(zhuǎn)化并導(dǎo)致IgA的產(chǎn)生或通過(guò)GPR43誘導(dǎo)醛脫氫酶家族1成員A2（ALDH1A2）表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgA［19-20］。這3個(gè)方面進(jìn)行的，形成了腸道微生物（擬桿菌門(mén)與厚壁菌門(mén)）-短鏈脂肪酸-免疫系統(tǒng)-抗原這一調(diào)控軸。而疫苗作為抗原的一類，進(jìn)入人體后必然會(huì)引起該調(diào)控軸的反應(yīng)。

2.1.2 膽汁酸 膽汁酸是機(jī)體膽固醇分解代謝產(chǎn)生的一類膽烷酸衍生物，腸道中參與膽汁酸代謝的微生物包括擬桿菌，梭菌、乳酸菌、雙歧桿菌和李 斯 特 菌（Bacteroides，Clostridium，Lactobacillus，Bifidobacterium，Listeria）［21-22］。在此過(guò)程中，游離至腸道的膽汁酸受到腸道菌群的作用而轉(zhuǎn)化為膽汁酸代謝物，并由腸道菌群維持著兩者的平衡。目前認(rèn)為該過(guò)程是通過(guò)調(diào)控核膽汁酸受體FXR和質(zhì)膜受體TGR5進(jìn)行的［23］。膽汁酸水解酶則是眾多微生物酶其中重要的一種，其可將結(jié)合型膽汁酸轉(zhuǎn)化為非結(jié)合型膽汁酸或通過(guò)磺化、氧化、差向異構(gòu)、脫羥基等催化修飾直接改變膽汁酸結(jié)構(gòu)［24］。而微生物作用后的膽汁酸產(chǎn)物通過(guò)維生素D影響著腸道RORγ+Treg的數(shù)量，這一細(xì)胞類群常被認(rèn)為在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮著主要作用［23，25］。此外，小鼠實(shí)驗(yàn)顯示IgA漿細(xì)胞能夠從腸道中發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且腸道中的RORγ+ Treg與 IgA 水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)［26-27］，這表明上述的細(xì)菌類群對(duì)疫苗的影響存在一條通路，即上述微生物類群通過(guò)FXR和TGR5對(duì)膽汁酸的代謝進(jìn)行調(diào)控，生成的膽汁酸代謝影響著RORγ+ Treg類群的豐度，進(jìn)而對(duì)機(jī)體中疫苗作用于免疫細(xì)胞產(chǎn)生的IgA含量產(chǎn)生影響。

腸道微生物會(huì)對(duì)宿主體內(nèi)藥物進(jìn)行修飾，許多從中藥里分離的有效成分被認(rèn)為需要經(jīng)過(guò)腸道微生物的結(jié)構(gòu)修飾變?yōu)榛钚詷?gòu)象發(fā)揮療效［28］，而藥物經(jīng)腸道微生物和酶的作用常發(fā)生脫糖基、脫甲基、脫羥基、水解、氧化還原等反應(yīng)［29-30］，導(dǎo)致在腸道中活性增強(qiáng)，失活或產(chǎn)生毒副作用［31-32］。許多中藥成分在經(jīng)過(guò)腸道菌群的作用后活性會(huì)得以提高，例如人參中主要的原人參二醇型皂苷-人參皂苷Rb1，通過(guò)腸道微生物逐步去糖基化為化合物K和20（S）-原人參二醇，這兩種物質(zhì)都被實(shí)驗(yàn)證明具有比人參皂苷Rb1更好的生物利用度和生物活性［33］。

口服疫苗直接與人體小腸黏膜接觸，通過(guò)黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)II類主要組織相容性抗原（MCH）進(jìn)行抗原轉(zhuǎn)運(yùn)和呈遞，抗原傳遞給I類T輔助性淋巴細(xì)胞（Th1），促使B淋巴細(xì)胞分泌型IgA抗體，形成細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞及記憶型細(xì)胞。IgA型抗體由黏膜上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)送至腸道或呼吸道內(nèi)，阻止外來(lái)病原微生物結(jié)合；IgA抗體也可以通過(guò)補(bǔ)體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用參與病原微生物的殺傷和清理［34］。雖然腸道微生物直接修飾疫苗成分的研究尚未報(bào)導(dǎo)，但推測(cè)口服類疫苗會(huì)受到腸道微生物的直接作用。并且因其通過(guò)小腸吸收發(fā)揮作用，所以受小腸中的微生物影響較大。從總體上講，許多疫苗的本質(zhì)是碳水化合物這一大類物質(zhì)，包括多糖類疫苗，而腸道菌群特別適合對(duì)藥物進(jìn)行糖苷水解，因?yàn)樵S多細(xì)菌門(mén)，特別是擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)，它們都編碼有豐富的糖苷水解酶基因，因此含有糖苷鍵的藥物或輔料在暴露在腸道環(huán)境中極易被降解。此外，這種對(duì)于糖苷鍵的分解并不是靠某一類微生物進(jìn)行一次加工完成的，細(xì)菌在多糖發(fā)酵中常常發(fā)揮協(xié)同作用，通過(guò)在無(wú)菌小鼠腸道上單一定植真桿菌（Eubacterium rectale），多形芽孢桿菌（Bacillus thetaiotaomicron）或兩者共同定植建立的人類腸道微生物群的簡(jiǎn)化模型揭示了這種協(xié)同作用。在真桿菌，多形芽孢桿菌相互共存的腸道環(huán)境中，真桿菌上調(diào)了自身許多糖苷水解酶的表達(dá)，而直桿菌下調(diào)了其聚糖降解酶的產(chǎn)生，但卻上調(diào)了寡糖和單糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。當(dāng)處于共定居狀態(tài)時(shí)，多形芽孢桿菌專注于多糖降解，而直形芽孢桿菌專注于對(duì)多形芽孢桿菌產(chǎn)生的多糖降解產(chǎn)物的進(jìn)一步加工［35］。這一互動(dòng)提示了上述兩種細(xì)菌對(duì)于口服多糖等疫苗可能存在連續(xù)性的降解作用（圖2），導(dǎo)致部分失活，降低其生物利用度，因此在生產(chǎn)工藝中需考慮這種降解作用，對(duì)具有糖苷鍵的疫苗進(jìn)行糖基化以防治糖苷鍵水解或加以特定佐劑用作保護(hù)。

圖2 多糖類口服疫苗作用原理及小腸中的微生物對(duì)其降解作用Fig. 2 Reaction principle of polysaccharide oral vaccine and its degradation by microorganisms in small intestine

3 腸道微生物影響宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育

腸道微生物會(huì)影響宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育，而疫苗作用的原理是通過(guò)特定的抗原激活機(jī)體特異性免疫應(yīng)答，這需要宿主免疫系統(tǒng)的參與。近年來(lái)越來(lái)越多報(bào)道證明腸道微生物對(duì)宿主免疫系統(tǒng)表型構(gòu)造以及免疫應(yīng)答起著重要作用，這類作用常被認(rèn)為主要通過(guò)上述短鏈脂肪酸、丁酸鹽及維生素等物質(zhì)發(fā)揮的功效。腸道微生物在生命的早期已存在，我們之前的研究結(jié)果顯示人體至少在胎兒時(shí)期就已暴露在有菌環(huán)境，在所有胎便樣品中，變形菌門(mén)（Proteobacteria）豐度最高，而由上文得知，腸道中的變形菌門(mén)豐度與口服疫苗的活性呈負(fù)相關(guān)，這表明孕期胎兒的腸道環(huán)境對(duì)于口服疫苗的藥效會(huì)產(chǎn)生負(fù)面作用；除了一般的細(xì)菌外還存在產(chǎn)甲烷古生菌（Methanobrevibacter），這一以往被認(rèn)為是腸道不健康的指示菌種［36］。在生命早期，宿主免疫系統(tǒng)還未成熟且缺乏適應(yīng)性免疫的情況下，腸道微生物分泌未知的代謝物通過(guò)STAT3磷酸化以IL-23和IL-22依賴的方式激活上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）和固有淋巴樣細(xì)胞3（ILC3），宿主則通過(guò)IL-23，ILC3，IL-22和IEC形成反饋回路調(diào)控腸道微生物群，保持了早期生命免疫系統(tǒng)與腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡。

隨著生命周期推進(jìn)，腸道微生物的豐度提高，并隨著小腸近端到直腸遠(yuǎn)端的順序逐漸遞增，大量的腸道微生物定植在宿主結(jié)腸隱窩處，與宿主腸上皮細(xì)胞相鄰。而腸上皮細(xì)胞被認(rèn)為是免疫細(xì)胞的一種［37］，能夠?qū)λ拗髅庖呦到y(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)［38］以及直接與菌群相互作用，如腸道某些特定菌株（Segmented filamentous，Bacteroides fragilis）能夠通過(guò)與腸道上皮細(xì)胞接觸引起一系列的免疫反應(yīng)導(dǎo)致腸道T細(xì)胞亞群改變，招募末端回腸中Th17細(xì)胞的積聚，并通過(guò)細(xì)胞的TLR2通路進(jìn)而促進(jìn) Foxp3+調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的發(fā)育等作用［39-40］。這些研究再一次表明了腸上皮細(xì)胞是微生物與宿主免疫系統(tǒng)以及疫苗與微生物間接互作的媒介以及傳導(dǎo)使者。

腸道微生物除了能夠維持宿主免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)以外，還能參與宿主免疫系統(tǒng)修復(fù)。在一項(xiàng)通過(guò)骨髓移植而重構(gòu)化療破壞的免疫系統(tǒng)的癌癥患者隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，腸道中的糞桿菌屬（Faeclibacterium），瘤胃球菌屬（Ruminococcus）以及阿克曼菌屬（Akkermansia）的組合能夠明顯增加血液中的白細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而說(shuō)明了這3個(gè)屬的某些微生物可能存在一定的串聯(lián)式協(xié)同互作，通過(guò)某一通路來(lái)重新激活，修復(fù)宿主免疫系統(tǒng)。此外，除了這3個(gè)微生物類群以外，部分能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸，細(xì)胞壁分子以及能夠介導(dǎo)膽酸鹽降解，維生素B1合成以及丁酸鹽形成的微生物亦與骨髓移植后患者體內(nèi)白細(xì)胞數(shù)目相關(guān)［41］，而執(zhí)行這類功能的微生物通常被認(rèn)為是正常人體腸道中占主導(dǎo)的菌群。以往也有相當(dāng)數(shù)量的關(guān)于正常人體或正常實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腸道菌群移植到患病動(dòng)物體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)，這些研究?jī)?nèi)容涉及癌癥，老年癡呆，皮膚移植等方向，結(jié)果或多或少表明了正常的腸道菌群能夠改善患病動(dòng)物的癥狀，但這些研究缺乏相應(yīng)的腸道代謝組數(shù)據(jù)。根據(jù)患病動(dòng)物在接受移植后的腸道微生物組成，我們大致可以相信這兩者腸道的代謝情況是相當(dāng)?shù)模M(jìn)而可以大體認(rèn)為恢復(fù)正常的腸道微生物產(chǎn)生的代謝物有助于患病宿主恢復(fù)，包括對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的修復(fù)。由此可見(jiàn)，腸道微生物維系了宿主正常的免疫環(huán)境，而這也是疫苗發(fā)揮作用的前提。

4 展望

隨著系統(tǒng)生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展以及組學(xué)測(cè)序的普及，使我們能夠更深入，系統(tǒng)地研究腸道微生物與宿主免疫的關(guān)系。相比于傳統(tǒng)研究方法，近年來(lái)興起的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)提高了免疫系統(tǒng)環(huán)境中各個(gè)過(guò)程的分辨率，使得研究能夠聚焦于宿主免疫中的微小變化；而宏基因組、蛋白組、16S測(cè)序技術(shù)也因技術(shù)的發(fā)展而使成本大大降低，得到普及。以上種種促使該領(lǐng)域在短短幾年內(nèi)迅速發(fā)展。腸道菌群對(duì)于宿主免疫成熟、恢復(fù)以及正常運(yùn)行的作用不容小覷，該方向的研究為免疫治療、系統(tǒng)免疫藥物用藥提供了很好的指導(dǎo)。對(duì)于腸道微生物與疫苗之間的相互作用，近年來(lái)也被陸續(xù)報(bào)道，而該方向處于起步階段，有待后續(xù)研究闡明更深入的系統(tǒng)關(guān)系，腸道菌群對(duì)于新冠疫苗這一類通過(guò)免疫應(yīng)答發(fā)揮療效的藥物作用到底會(huì)造成何種影響，這也是值得探討的問(wèn)題。但我們可以從過(guò)往研究中得到啟發(fā)，基于腸道菌群的作用對(duì)以往疫苗劑型進(jìn)行改良以及疫苗研發(fā)的思考，使其能夠更好地在機(jī)體發(fā)揮療效以及減小毒副作用?！?/p>