王 慧，王小翠，童 強(qiáng)，張 瑞

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400037)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種除外酒精性脂肪肝，在肝臟影像學(xué)診斷或組織病理學(xué)檢查表現(xiàn)為肝臟組織脂肪變性病理改變的肝臟疾病[1-2]。近些年隨著人們生活方式及日常飲食習(xí)慣的改變，全球代謝綜合征、肥胖人群的增多，NAFLD發(fā)病率明顯升高[3]。目前臨床尚無(wú)治療NAFLD的特效藥物，仍以控制飲食、鍛煉運(yùn)動(dòng)等減重方法為主，但較多患者無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持[4]。近年來(lái)，胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類(lèi)似物如利拉魯肽在治療NAFLD方面受到越來(lái)越多的關(guān)注[5-6]，但其對(duì)NAFLD患者血清抗氧化及炎性反應(yīng)指標(biāo)水平影響的相關(guān)報(bào)道較少。因此，本研究擬通過(guò)在多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，隨訪(fǎng)觀察NAFLD相關(guān)指標(biāo)，為其臨床應(yīng)用提供一定的試驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2017年8月至2019年10月門(mén)診或住院治療的70例NAFLD患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合NAFLD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)知曉研究?jī)?nèi)容并簽署同意書(shū)；(3)年齡大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期口服降糖及降血脂等藥物治療的患者；(2)合并自身免疫性肝病、病毒性肝炎及其他肝臟疾病的患者；(3)合并惡性腫瘤、凝血功能?chē)?yán)重障礙的患者；(4)處于妊娠期或哺乳期的婦女。對(duì)照組35例，男22例，女13例，平均年齡為(60.2±5.7)歲，平均體重指數(shù)(BMI)為(29.7±1.5)kg/m2；觀察組35例，男24例，女11例，平均年齡為(61.0±6.1)歲，平均BMI為(29.6±1.4)kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(臨床注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000040689)。

1.2 方法

1.2.1治療方法

兩組受試者觀察期間均不使用保肝類(lèi)、降低氨基轉(zhuǎn)移酶類(lèi)或調(diào)脂類(lèi)藥物；均給予統(tǒng)一的飲食指導(dǎo)及宣教。對(duì)照組患者均采用多烯磷脂酰膽堿膠囊(北京賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20059010)口服治療，每次456 mg，3次/天。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20110026)皮下注射，每天1次，每次藥物治療劑量為0.6 mg，連續(xù)注射4周后改為1.2 mg皮下注射，每天1次，連續(xù)注射8周。兩組療程均為12周。

1.2.2觀察指標(biāo)

采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)兩組患者治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)和空腹胰島素(FINS)等血生化指標(biāo)(試劑盒購(gòu)自北京中山生物技術(shù)有限公司)，同時(shí)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。采用ELISA法檢測(cè)兩組患者治療前后血清總抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)等指標(biāo)(試劑盒購(gòu)自武漢博士德有限公司)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)比較

兩組患者治療前ALT、AST、GGT及TBIL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者ALT、AST、GGT水平均明顯降低(P<0.05)，TBIL水平無(wú)明顯變化(P>0.05)，且觀察組治療后ALT、AST、GGT水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血生化指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前后血清抗氧化反應(yīng)及炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者治療前抗氧化反應(yīng)指標(biāo)(T-AOC、SOD)及炎性反應(yīng)指標(biāo)(NO、MDA)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者T-AOC、SOD水平明顯升高(P<0.05)，NO、MDA水平明顯降低(P<0.05)，且觀察組T-AOC、SOD水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，NO、MDA水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清抗氧化反應(yīng)及炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后血清糖脂代謝指標(biāo)比較

兩組患者治療前HOMA-IR、FBG、FINS、TC及TG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后HOMA-IR、FBG、TC及TG水平較治療前及對(duì)照組治療后明顯降低(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清糖脂代謝指標(biāo)比較

3 討 論

目前關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制主要為二次打擊學(xué)說(shuō)[8]，即脂肪在機(jī)體內(nèi)大量積蓄從而嚴(yán)重干擾能量生理代謝過(guò)程及血糖水平平衡狀態(tài)，導(dǎo)致NAFLD患者出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象，加重脂肪在肝臟組織內(nèi)的積蓄。此外，胰島素抵抗還可以促進(jìn)脂肪組織的快速分解過(guò)程，使得胰島素代償性產(chǎn)生，誘導(dǎo)高胰島素血癥的發(fā)生，從而加重肝細(xì)胞內(nèi)TG大量沉積，最終形成一種惡性循環(huán)過(guò)程[9]。其中胰島素抵抗及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)均導(dǎo)致脂肪浸潤(rùn)肝臟組織，對(duì)肝細(xì)胞造成直接性損傷，由此出現(xiàn)的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)對(duì)患者肝細(xì)胞形成二次打擊作用[10]。因此，有效減輕機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)對(duì)緩解NAFLD患者肝臟病理?yè)p傷有著重要的意義[11]。

多烯磷脂酰膽堿是從植物大豆中提純的磷脂，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性卵磷脂基本相同，可改善ALT、AST、TG等肝酶學(xué)指標(biāo)水平，減輕肝臟脂質(zhì)沉積；亦可通過(guò)與肝細(xì)胞膜結(jié)合而起到修復(fù)及促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用[12]。但是本研究結(jié)果顯示，單一使用多烯磷脂酰膽堿膠囊對(duì)NAFLD患者的肝酶學(xué)指標(biāo)及脂代謝的改善作用有限。

GLP-1是一種由小腸L細(xì)胞合成和分泌的氨基酸肽類(lèi)激素，可明顯促進(jìn)胰島素的分泌，還可抑制胰高糖素的分泌，同時(shí)減慢胃排空速度，起到抑制食欲及胃腸道蠕動(dòng)的生物學(xué)功能，最終減少體重增加所致的各種不良結(jié)局[13]。利拉魯肽是一種GLP-1類(lèi)似物，其不但可與下丘腦食欲中樞GLP-1受體相互結(jié)合，從而有效抑制食欲，還可與胃黏膜壁GLP-1受體相互結(jié)合，從而起到延緩胃排空速度，減少攝取總量和降低脂肪大量積蓄的風(fēng)險(xiǎn)性[14]。此外，利拉魯肽還可有效刺激機(jī)體內(nèi)胰島素的合成和分泌，明顯抑制胰高糖素的合成和分泌[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可明顯改善NAFLD患者HOMA-IR、肝酶學(xué)指標(biāo)及糖脂代謝，且對(duì)減輕肝臟細(xì)胞脂肪變性損傷和降低活動(dòng)評(píng)分也有較好的作用[16-17]。本研究顯示，觀察組患者治療后ALT、AST、GGT等肝酶學(xué)指標(biāo)及FBG、HOMA-IR、TC、TG等糖脂代謝指標(biāo)較對(duì)照組治療后明顯改善，與上述研究報(bào)道相符。近年來(lái)還有研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽不但可通過(guò)降低體重和調(diào)節(jié)血糖水平阻止肝臟組織內(nèi)脂肪的大量積蓄現(xiàn)象，從而減少NAFLD形成和降低發(fā)生肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，而且還可通過(guò)激活活化肝細(xì)胞GLP-1受體而起到保護(hù)肝臟細(xì)胞的藥理作用；分析機(jī)制可能與調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平，明顯改善胰島素抵抗現(xiàn)象和糖脂生理代謝過(guò)程，抑制肝臟氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)密切相關(guān)[18-19]。但目前尚缺少利拉魯肽對(duì)NAFLD患者肝臟氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)作用的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后T-AOC、SOD等抗氧化反應(yīng)指標(biāo)水平較對(duì)照組明顯升高，而NO、MDA等炎性反應(yīng)指標(biāo)水平較對(duì)照組明顯降低，提示利拉魯肽治療NAFLD具有抗氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的作用。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊不但可以降低NAFLD患者肝酶活性和調(diào)節(jié)糖脂代謝，還可以增強(qiáng)抗氧化反應(yīng)能力和緩解肝臟炎性反應(yīng)。但由于利拉魯肽上市時(shí)間較晚，本院用該藥治療的NAFLD病例數(shù)相對(duì)較少，故應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大研究樣本量。