蔡宜諾，劉景華△，張美玉，周 凡，楊 瑩，王吉剛，劉彥琴，佟丹江

(1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液科，沈陽 110016；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院血液科，沈陽 110022)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一類起源于前B淋巴細(xì)胞的高度異質(zhì)性克隆性漿細(xì)胞腫瘤。骨髓瘤細(xì)胞通常局限在骨髓微環(huán)境增殖，7%～20%的MM患者會累及髓外軟組織器官(肝臟、皮膚、會陰、內(nèi)分泌腺、淋巴結(jié)、胃腸道、鼻咽、喉等)，而僅有1%左右的MM患者會累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)[1-2]。為了解CNS受累的MM患者的臨床特征及預(yù)后，本研究對7例CNS受累的MM患者進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月至2019年8月，就診于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院的381例MM患者中CNS受累者6例，另1例來自中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院。7例患者中初診時并發(fā)CNS浸潤4例，治療過程中出現(xiàn)CNS浸潤3例；2例就診時行全身正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查，1例存在左側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)處髓外軟組織浸潤；中位發(fā)生CNS浸潤時間為12(8～20)個月；男3例，女4例；初診時中位年齡為51(45～70)歲；M蛋白分型：IgGλ型2例，IgAλ型2例，IgDλ型1例，輕鏈型1例(λ型)，不分泌型1例；Durie-Salmon(D-S)分期：7例均為ⅢA期；國際分期體系(ISS)分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期1例，Ⅲ期1例，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，所有受試者均知情同意。

1.2 CNS浸潤的定義及檢查方法

CNS浸潤指確診MM同時或隨后的診治過程中出現(xiàn)腦膜或腦實質(zhì)的侵犯，除外顱內(nèi)孤立性漿細(xì)胞瘤。CNS浸潤的診斷依賴于組織病理學(xué)、腦脊液細(xì)胞學(xué)，7例患者中1例術(shù)后病理、1例腫塊穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)證實為顱內(nèi)漿細(xì)胞瘤，2例腦脊液流式細(xì)胞術(shù)證實漿細(xì)胞為單克隆性，其余3例通過磁共振成像(MRI)、CT影像學(xué)并排除其他疾病后診斷。

1.3 治療

7例患者均接受地塞米松治療。3例初診未發(fā)生CNS前以硼替佐米和環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)治療，治療中發(fā)生CNS后加入脂質(zhì)體阿霉素、順鉑、來那度胺。4例初診CNS治療方案主要以硼替佐米、來那度胺、脂質(zhì)體阿霉素為主。7例患者中，3例接受腰椎穿刺鞘內(nèi)注射(氨甲蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松)、2例接受顱腦放療，1例接受自體造血干細(xì)胞移植。

1.4 療效評估和隨訪

依據(jù)歐洲血液和骨髓移植協(xié)作組(EBMT)標(biāo)準(zhǔn)評定療效：完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微反應(yīng)(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。患者確診為MM之日開始隨訪，直至死亡。

2 結(jié) 果

2.1 MM患者CNS浸潤發(fā)生率

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院就診的381例MM患者中，6例發(fā)生CNS浸潤，MM患者CNS浸潤發(fā)生率為1.57%。本組7例患者中，4例累及腦實質(zhì)，2例累及軟腦膜，1例既累及腦實質(zhì)又累及軟腦膜，見表1。

表1 CNS浸潤MM患者的臨床特征

2.2 主要臨床表現(xiàn)

7例患者均存在CNS癥狀，5例表現(xiàn)為頭痛、頭暈伴惡心等顱內(nèi)壓增高癥狀，4例眼瞼下垂、復(fù)視、外展受限，1例影響運動神經(jīng)出現(xiàn)肢體活動功能障礙。

2.3 實驗室檢查

乳酸脫氫酶(LDH)水平升高者(>235 U/L)4例，LDH水平正常者(≤235 U/L)3例，其中1例MM診治過程中出現(xiàn)CNS浸潤者，在MM診斷時LDH為1 271 U/L，而在CNS浸潤時LDH為200 U/L；中位血紅蛋白水平為131(76～158)g/L；肌酐及血小板均正常；2例M蛋白均為IgG的患者在發(fā)生CNS浸潤時，IgG水平正常，骨髓漿細(xì)胞比例不高，另1例λ型MM患者也是如此，而初診CNS浸潤MM患者骨髓漿細(xì)胞比例均較高(15.5%～35.0%，表1)，而且漿細(xì)胞中原幼漿細(xì)胞比例較高(58%～100%)；腦脊液蛋白水平增高者3例，腦脊液蛋白水平中位數(shù)為1.05(0.53～1.63)g/L；3例行骨髓或腦脊液流式細(xì)胞術(shù)檢測的患者中2例CD56缺失；4例行熒光原位雜交(FISH)檢測[1q21、17p13、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、13q]的患者中2例1q21+、2例17p13-、1例t(4;14)、1例13q-。見表2。

表2 CNS浸潤MM患者的細(xì)胞遺傳學(xué)及流式特征

2.4 治療效果

4例起病即伴CNS浸潤的患者中，僅1例達(dá)CR后行自體造血干細(xì)胞移植，移植后11個月仍為CR；其余3例生存時間分別為4、5、11個月。3例病程中并發(fā)CNS浸潤的患者生存時間分別為3、4、8個月。

3 討 論

MM患者CNS浸潤表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀應(yīng)與MM的并發(fā)癥及藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相鑒別，如腎功能不全、高鈣血癥引起的嗜睡、定向障礙等。硼替佐米通常引起周圍神經(jīng)炎，而沙利度胺可引起感覺運動神經(jīng)病及其易導(dǎo)致血栓形成的特點可引起腦血管事件。所以，MM浸潤C(jī)NS的診斷需基于影像學(xué)、病理活檢及腦脊液分析同時結(jié)合臨床特征[2]。

MM浸潤C(jī)NS的發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。CD56作為免疫細(xì)胞的黏附分子，在骨髓瘤細(xì)胞表面的表達(dá)率為80%左右，CD56的缺失被認(rèn)為與髓外浸潤有關(guān)，在MM伴CNS浸潤的患者中CD56常表現(xiàn)為陰性[2]。在疾病晚期如進(jìn)展為漿細(xì)胞白血病時常伴隨CD56表達(dá)的缺失。本組3例進(jìn)行骨髓或腦脊液流式細(xì)胞術(shù)檢測的患者中，2例CD56表達(dá)缺失，與CHANG等[3]報道的8例CNS浸潤MM患者中5例CD56表達(dá)缺失相一致。

本組7例MM浸潤C(jī)NS患者表現(xiàn)為明顯的λ輕鏈?zhǔn)芟?，與LEE等[4]報道的64.7%(11/17)的患者λ輕鏈?zhǔn)芟尴嘁恢隆?例在MM病程中并發(fā)CNS浸潤的患者均表現(xiàn)為M蛋白水平正常，骨髓漿細(xì)胞比例不高，是否發(fā)生輕鏈逃逸尚不明確。在LEE等[4]報道的17例MM浸潤C(jī)NS患者中，僅1例發(fā)生了輕鏈逃逸。在接下來的臨床工作中，應(yīng)密切監(jiān)測這部分患者血清游離輕鏈，以排除輕鏈逃逸的可能。

17p13缺失為MM疾病進(jìn)展過程中繼發(fā)的細(xì)胞遺傳學(xué)改變，多伴隨髓外的浸潤，預(yù)示著預(yù)后不良。本組4例MM浸潤C(jī)NS患者進(jìn)行骨髓漿細(xì)胞FISH檢測，其中2例17p13-。LIU等[5]報道，非CNS浸潤MM患者17p13缺失的發(fā)生率僅為13.5%；而CHANG等[6]研究中9例MM浸潤C(jī)NS患者8例17p13缺失。本組1例患者13q-，CHANG等[7]研究中檢測13q-均存在，而NIEUWENHUIZEN等[8]研究認(rèn)為MM伴CNS浸潤和13q-之間并沒有關(guān)聯(lián)。FASSAS等[9]研究顯示，患者細(xì)胞遺傳學(xué)分析中均有染色體易位。本組4例患者中有1例t(4;14)，為高危細(xì)胞遺傳學(xué)病例，預(yù)示預(yù)后不良。

CNS浸潤MM患者總體預(yù)后差，從診斷CNS浸潤到死亡的總生存時間(OS)為2～6個月[8，10-12]，接受自體造血干細(xì)胞移植患者的OS為10～67個月[12]。本組患者無論發(fā)病時CNS浸潤還是治療后CNS浸潤，其生存時間都較短。目前存在CNS浸潤的MM尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。近年來，CNS浸潤MM的發(fā)生率上升，而確診MM發(fā)展到CNS浸潤的時間也在延長，這可能與大劑量的化療及新藥的出現(xiàn)相關(guān)[13]，新藥導(dǎo)致MM患者生存期延長，從而增加了髓外浸潤的可能性。

蛋白酶體抑制劑硼替佐米不能通過血腦屏障，而免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺及來那度胺通過率也是有限的[12]。本組7例患者中，4例采用硼替佐米的基礎(chǔ)化療，效果不佳，但在采用來那度胺為基礎(chǔ)治療的4例患者中1例取得顯著療效。MUSSETTI等[14]報道1例MM浸潤C(jī)NS患者在接受硼替佐米、來那度胺為基礎(chǔ)的治療失敗后，采用泊馬度胺為基礎(chǔ)的治療，取得較好的療效。DIMOPOULOS等[15]報道，硼替佐米與來那度胺聯(lián)用雖能克服13p-和t(4;14)等高危細(xì)胞遺傳學(xué)，但在17p13-上并沒有體現(xiàn)出優(yōu)勢。而另一項研究顯示，泊馬度胺對于高危細(xì)胞遺傳學(xué)17p13-有更好的CNS滲透性[16]。腰椎穿刺鞘內(nèi)注射(氨甲蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松)為常用治療手段，LEE等[4]報道17例MM浸潤C(jī)NS患者中11例存在腦膜浸潤，在不考慮是否存在腦膜浸潤的前提下，8例接受腰椎穿刺鞘內(nèi)注射的患者OS(20個月)明顯長于9例未接受腰椎穿刺鞘內(nèi)注射者(2個月)。此外，頭顱/脊柱放療也是常用治療手段。任何單一治療手段都不是好的治療選擇，以免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療+腰椎穿刺鞘內(nèi)注射+頭顱/脊柱放療綜合治療才是最佳的治療策略[17]。

綜上所述，MM浸潤C(jī)NS臨床少見，診斷復(fù)雜，患者生存時間較短，預(yù)后不良，目前主要的治療方式為化療、放療、鞘內(nèi)注射。