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        干燥綜合征并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病變的危險因素分析

        2021-02-05 07:13:04李霞田真魏廉李赫趙義
        山東醫(yī)藥 2021年2期
        關(guān)鍵詞:脊髓炎滴度神經(jīng)病

        李霞,田真,魏廉,李赫,趙義

        首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院,北京100053

        原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是一種以外分泌腺體受累為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,常見系統(tǒng)受累包括白細胞減少、間質(zhì)性肺病、腎小管酸中毒、自身免疫性肝炎、肌炎等,部分患者可有神經(jīng)系統(tǒng)(NS)受累。pSS 的NS 病變表現(xiàn)復(fù)雜多樣,可累及腦實質(zhì)、腦膜、脊髓、周圍神經(jīng)等,嚴重者可出現(xiàn)意識障礙、截癱、視力喪失及運動障礙等,如不及時干預(yù),可遺留不可逆神經(jīng)功能障礙,嚴重影響患者預(yù)后。雖然有關(guān)pSS并發(fā)NS病變的臨床報道較多[1-3],但發(fā)生NS 病變的危險因素目前尚不清楚。本研究對142例pSS 患者進行回顧性分析,探討pSS 并發(fā)NS 病變的危險因素,旨在為臨床診療提供依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 回顧性分析2012 年1 月—2019 年1 月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院住院收治的142 例pSS患者,男10 例、女132 例,發(fā)病年齡(49.9 ± 13)歲,中位病程48(11~120)個月。均符合2002 年pSS 國際分類標準[4],該標準包括口腔癥狀、眼部癥狀、口干癥、干眼癥的客觀檢查、唇腺活檢病理及自身抗體抗SSA、抗SSB 共6 個方面,并排除繼發(fā)于其他結(jié)締組織病的干燥綜合征。

        1.2 pSS 并發(fā)NS 病變的判斷方法 pSS 并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病變的定義:①具有CNS 損害的臨床表現(xiàn),如認知障礙、癲癇發(fā)作、肢體無力等;②輔助檢查包括腦脊液檢測、磁共振或腦電圖提示異常;③除外其他可導(dǎo)致CNS 病變的其他疾病,如CNS 感染、腫瘤等。pSS并發(fā)周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)病變的定義:①具有PNS 損害的臨床表現(xiàn),如感覺異常(包括疼痛、麻木等)、運動障礙等;②肌電圖提示PNS 損害;③除外其他可引起PNS 病變的情況,如糖尿病、甲狀腺功能減低、椎間盤突出癥、酗酒等。

        1.3 pSS 并發(fā)NS 病變的影響因素收集與分析方法 通過住院病歷記載,全面收集患者的臨床資料,包括pSS相關(guān)腺體受累表現(xiàn)(包括口干癥、干眼癥)、其他器官系統(tǒng)受累情況如皮膚黏膜、關(guān)節(jié)、肺、血液系統(tǒng)及NS 等表現(xiàn),實驗室檢查、病理檢查以及肌電圖、腦電圖、影像學(xué)資料。采用歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動度評分(ESSDAI)評估pSS 病情活動度,該評分涵蓋12個器官系統(tǒng):全身情況、淋巴結(jié)、腺體、皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、肺、腎臟、外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)、血液系統(tǒng)及血清學(xué)指標。系統(tǒng)病變分為4 個活動水平,不活動為0分,低度活動為1分,中度活動為2 分,高度活動為3 分,病情活動分數(shù)為各個系統(tǒng)得分之和。自身抗體檢測包括抗核抗體譜和抗水通道蛋白4(AQP4)、視神經(jīng)脊髓炎—免疫球蛋白G(NMO-IgG)檢測??购丝贵w譜采用免疫印跡法檢測,包括抗ANA、SSA、SSB、Ro-52、nRNP、Sm、Scl-70、PM-Scl、Jo-1、CENP、PCNA、dsDNA、核小體、組蛋白、核糖體P蛋白、AMA M2共16項??顾ǖ赖鞍?(AQP4)和NMO-IgG 采用間接免疫熒光法檢測,通過轉(zhuǎn)染重組的AQP4 的人胚腎293(HEK293)細胞系表達AQP4肽段全長進行檢測。采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理,對比并發(fā)與未并發(fā)NS病變患者的臨床資料。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov 法進行正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布者以-x ± s 表示,組間比較采用獨立樣本t 檢驗;不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)(四分位間距)表示,兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗。分類變量資料采用百分數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法。影響因素分析采用二元Logistic 回歸法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 pSS 并發(fā)NS 病變的情況 142 例患者中,并發(fā)NS 病變46 例,未并發(fā)NS 病變96 例。并發(fā)NS 病變患者中,單純并發(fā)CNS 病變36 例,其中視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病25 例,顱內(nèi)脫髓鞘病變、腦膜炎各3 例,帕金森綜合征2 例,認知障礙、多系統(tǒng)萎縮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎各1 例;單純并發(fā)PNS 病變9 例,其中周圍神經(jīng)病7 例,格林巴利綜合征和脊髓神經(jīng)根病各1 例;同時并發(fā)CNS 和PNS 病變1 例,表現(xiàn)為腦脊髓神經(jīng)根病。

        2.2 pSS 并發(fā)與未并發(fā)NS 病變患者的臨床資料比較 并發(fā)NS病變患者中,男5例、女41例,發(fā)病年齡(44.2 ± 11.7)歲,中位病程24(6.5~102)個月,中位ESSDAI 評分4(3~5)分;未并發(fā)NS 病變患者中,男5 例、女91 例,發(fā)病年齡(52.6±12.8)歲,中位病程66(12~120)個月,中位ESSDAI 評分2(1~3)分。兩組pSS 相關(guān)器官受累的發(fā)生率見表1。與未并發(fā)NS 病變患者相比,并發(fā)NS 病變患者發(fā)病年齡低,病程短,ESSDAI 評分高,口干癥及干眼癥發(fā)生率低(P<0.05 或<0.01)。與未并發(fā)NS 患者比較,并發(fā)NS患者外周血白細胞減低的發(fā)生率降低,RF 滴度≤3倍上限的發(fā)生率升高(P<0.05或<0.01),見表2。并發(fā)NS 患者抗AQP4 抗體及抗NMO-IgG 抗體陽性率高于未并發(fā)NS者(P<0.01),見表3。

        表1 pSS并發(fā)與未并發(fā)NS病變患者器官受累發(fā)生率比較(%)

        表2 pSS并發(fā)與未并發(fā)NS病變患者白細胞、血沉、IgG、RF、C3、C4異常發(fā)生率比較(%)

        表3 pSS并發(fā)與未并發(fā)NS病變患者自身抗體特征比較(%)

        2.3 pSS 并發(fā)NS 病變的影響因素分析結(jié)果 將上述有統(tǒng)計學(xué)差異的因素納入二元Logistic 回歸方程,經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn),年齡≤45 歲、病程≤4 年、RF 滴度升高≤3 倍上限、ESSDAI 評分>3 分是pSS 并發(fā)NS 病變的危險因素(P<0.05 或<0.01),而口干癥是pSS并發(fā)NS病變的保護性因素。見表4。

        表4 pSS并發(fā)NS病變的二元Logistic多因素回歸分析結(jié)果

        3 討論

        文獻報道,pSS并發(fā)NS的發(fā)生率波動于8.5%~70.0%[5]??傮w而言,pSS 并發(fā)PNS 病變的發(fā)生率較并發(fā)CNS 病變的發(fā)生率高。CARVAJAL ALEGRIA等[6]的一項多中心前瞻性隊列研究納入395 例pSS患者,74 例(18.9%)并發(fā)NS 病變,其中并發(fā)PNS 病變63 例,并發(fā)CNS 病變14 例。國內(nèi)相關(guān)研究較少,馮敏等[7]報道了86 例pSS 患者,其中并發(fā)PNS 病變22 例,占26%。費允云等[8]報道,pSS 并發(fā)CNS 病變者占同期住院pSS患者的4.1%(21/511)。文獻報道的pSS 并發(fā)NS 病變的發(fā)生率差異較大可能與各研究納入樣本量大小、地區(qū)差異、參照的分類標準不同及pSS并發(fā)NS病變的定義不同等有關(guān)。本研究pSS并發(fā)NS病變的發(fā)生率為32.4%,略高于國外報道。

        pSS 并發(fā)NS 病變表現(xiàn)復(fù)雜多樣,CNS 病變主要累及腦、脊髓和視神經(jīng),腦部病變分為局灶性和彌漫性,可表現(xiàn)為失語/發(fā)音障礙、癲癇發(fā)作、頭痛、認知障礙、急性或亞急性腦病、無菌性腦膜炎、腦卒中及運動障礙等。脊髓受累常見橫貫性脊髓炎,可表現(xiàn)為四肢癱、截癱、括約肌功能障礙等,部分患者可出現(xiàn)球后視神經(jīng)炎,導(dǎo)致視力下降甚至視力喪失[9],部分起病急驟,進展迅速,因此對于pSS 患者NS 病變的及時準確識別并及早干預(yù),可避免遺留功能障礙。我院單中心回顧性數(shù)據(jù)顯示,pSS 并發(fā)CNS 病變的表現(xiàn)形式更為多樣化,包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、頭痛伴顱內(nèi)脫髓鞘病變、無菌性腦膜炎、帕金森綜合征、認知障礙、癲癇發(fā)作、腦卒中、多系統(tǒng)萎縮,并有1 例同時并發(fā)CNS 和PNS 病變,表現(xiàn)為腦脊髓神經(jīng)根病。pSS 患者PNS 病變表現(xiàn)以周圍神經(jīng)病多見,包括遠端軸突感覺性多神經(jīng)病、感覺運動性多神經(jīng)病、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、多發(fā)性單神經(jīng)病、感覺性神經(jīng)病和小纖維神經(jīng)病變。另外,多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病類似格林-巴利綜合征也有報道。本研究有7 例為周圍神經(jīng)病,另有1 例符合格林-巴利綜合征,1例為脊髓神經(jīng)根病。

        本研究發(fā)現(xiàn),與未并發(fā)NS 病變的pSS 患者比較,并發(fā)NS病變患者發(fā)病年齡低、病程短、疾病活動度高,而口干癥、干眼癥發(fā)生率低,提示pSS 并發(fā)NS病變患者的口干、干眼癥狀并不突出,與國內(nèi)報道類似[3]。進一步行二元Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn),口干癥狀是pSS 并發(fā)NS 病變的保護因素,這與臨床上并發(fā)NS病變患者主訴口干者比例較少相一致,因此更易被臨床醫(yī)生忽視pSS的存在。而年齡≤45歲、病程≤4年、ESSDAI 評分>3 分是pSS 并發(fā)NS 病變的危險因素,因此對于發(fā)病4年之內(nèi)、持續(xù)病情高度活動的年輕pSS 患者,應(yīng)警惕NS 病變的發(fā)生,及早識別及干預(yù),有助于改善預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn),約1/3 的pSS 患者在確診前就已經(jīng)出現(xiàn)NS 病變,而另2/3 的患者則在確診pSS的同時發(fā)現(xiàn)NS損害[6]。因此,對存在NS病變的患者,尤其首診神經(jīng)內(nèi)科時,雖無明確口干、眼干的癥狀,應(yīng)及時完善口腔科、眼科的客觀檢查,行免疫學(xué)指標的篩查甚至唇腺活檢,有助于早期明確診斷,避免延誤診治。

        pSS 的典型表現(xiàn)除了口干、眼干等腺體受累外,血白細胞減少、RF滴度升高、間質(zhì)性肺病、腎小管酸中毒等較為常見[10]。本研究結(jié)果顯示,與未并發(fā)NS病變的pSS 患者比較,并發(fā)NS 病變患者出現(xiàn)白細胞降低、RF 滴度降低的發(fā)生率較低,提示pSS 并發(fā)NS病變患者干燥綜合征的相關(guān)表現(xiàn)并不典型,易漏診。而血清抗AQP4陽性率高于普通pSS患者,這與本組患者并發(fā)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病者比例高有關(guān)。二元Logistic回歸分析證實,RF滴度≤3倍上限是pSS并發(fā)NS發(fā)病的獨立危險因素,具有臨床指導(dǎo)價值。

        目前pSS 并發(fā)NS 病變的發(fā)生機制尚未明確,研究證實,血管炎與單神經(jīng)病、多發(fā)單神經(jīng)病的發(fā)生密切相關(guān),血管炎可直接導(dǎo)致神經(jīng)損害,血管壁的炎性介質(zhì)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞纖維素樣壞死、血管閉塞繼而導(dǎo)致組織缺血和神經(jīng)病變的發(fā)生[11]。但血管炎僅發(fā)生在10%的pSS 患者中[12]。另外,B 細胞、自身抗體產(chǎn)生也是重要的發(fā)病機制。MOLL 等[13]在干燥綜合征并發(fā)NS 病變的患者血清中發(fā)現(xiàn)了針對神經(jīng)組織抗原的各種反應(yīng)類型。DUDA 等[14]發(fā)現(xiàn),抗stathmin-4 與多種神經(jīng)病相關(guān)。另有研究表明,抗M3 毒蕈堿受體抗體可能與自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)[15]。而作為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的特異性抗體,抗AQP4 抗體在發(fā)病機制中起重要作用[16]。也有研究認為,pSS 并發(fā)CNS 病變的主要病理改變是軸突變性、腫脹及海綿樣變性。YAGUCHI等[17]通過尸檢發(fā)現(xiàn),pSS 患者有多灶性脊髓損傷,伴有廣泛血管周圍淋巴細胞浸潤,而腦白質(zhì)中存在脫髓鞘、軸突腫脹及海綿樣變性表現(xiàn)。

        綜上所述,pSS 并發(fā)NS 病變的臨床表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣;年齡≤45歲、病程≤4年、RF滴度升高≤3倍上限和ESSDAI 評分>3 分是pSS 并發(fā)NS 的危險因素,應(yīng)引起風(fēng)濕科及神經(jīng)內(nèi)科的共同重視,避免漏診及誤治。目前有關(guān)pSS 并發(fā)NS 病變的類型和分類標準尚缺乏統(tǒng)一認識,發(fā)病機制尚未闡明。我院單中心回顧性研究,因病例數(shù)少,納入因素為確診NS 病變時的指標有一定的局限性,對于pSS 患者出現(xiàn)NS病變的危險因素,仍需要多中心、大樣本、前瞻性隊列研究進一步探索證實。

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