李霞，田真，魏廉，李赫，趙義

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京100053

原發(fā)性干燥綜合征（pSS）是一種以外分泌腺體受累為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，常見系統(tǒng)受累包括白細(xì)胞減少、間質(zhì)性肺病、腎小管酸中毒、自身免疫性肝炎、肌炎等，部分患者可有神經(jīng)系統(tǒng)（NS）受累。pSS 的NS 病變表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及腦實(shí)質(zhì)、腦膜、脊髓、周圍神經(jīng)等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)障礙、截癱、視力喪失及運(yùn)動(dòng)障礙等，如不及時(shí)干預(yù)，可遺留不可逆神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。雖然有關(guān)pSS并發(fā)NS病變的臨床報(bào)道較多［1-3］，但發(fā)生NS 病變的危險(xiǎn)因素目前尚不清楚。本研究對142例pSS 患者進(jìn)行回顧性分析，探討pSS 并發(fā)NS 病變的危險(xiǎn)因素，旨在為臨床診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2012 年1 月—2019 年1 月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院住院收治的142 例pSS患者，男10 例、女132 例，發(fā)病年齡（49.9 ± 13）歲，中位病程48（11～120）個(gè)月。均符合2002 年pSS 國際分類標(biāo)準(zhǔn)［4］，該標(biāo)準(zhǔn)包括口腔癥狀、眼部癥狀、口干癥、干眼癥的客觀檢查、唇腺活檢病理及自身抗體抗SSA、抗SSB 共6 個(gè)方面，并排除繼發(fā)于其他結(jié)締組織病的干燥綜合征。

1.2 pSS 并發(fā)NS 病變的判斷方法 pSS 并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病變的定義：①具有CNS 損害的臨床表現(xiàn)，如認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、肢體無力等；②輔助檢查包括腦脊液檢測、磁共振或腦電圖提示異常；③除外其他可導(dǎo)致CNS 病變的其他疾病，如CNS 感染、腫瘤等。pSS并發(fā)周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）病變的定義：①具有PNS 損害的臨床表現(xiàn)，如感覺異常（包括疼痛、麻木等）、運(yùn)動(dòng)障礙等；②肌電圖提示PNS 損害；③除外其他可引起PNS 病變的情況，如糖尿病、甲狀腺功能減低、椎間盤突出癥、酗酒等。

1.3 pSS 并發(fā)NS 病變的影響因素收集與分析方法 通過住院病歷記載，全面收集患者的臨床資料，包括pSS相關(guān)腺體受累表現(xiàn)（包括口干癥、干眼癥）、其他器官系統(tǒng)受累情況如皮膚黏膜、關(guān)節(jié)、肺、血液系統(tǒng)及NS 等表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查、病理檢查以及肌電圖、腦電圖、影像學(xué)資料。采用歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動(dòng)度評分（ESSDAI）評估pSS 病情活動(dòng)度，該評分涵蓋12個(gè)器官系統(tǒng)：全身情況、淋巴結(jié)、腺體、皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、肺、腎臟、外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)、血液系統(tǒng)及血清學(xué)指標(biāo)。系統(tǒng)病變分為4 個(gè)活動(dòng)水平，不活動(dòng)為0分，低度活動(dòng)為1分，中度活動(dòng)為2 分，高度活動(dòng)為3 分，病情活動(dòng)分?jǐn)?shù)為各個(gè)系統(tǒng)得分之和。自身抗體檢測包括抗核抗體譜和抗水通道蛋白4（AQP4）、視神經(jīng)脊髓炎—免疫球蛋白G（NMO-IgG）檢測?？购丝贵w譜采用免疫印跡法檢測，包括抗ANA、SSA、SSB、Ro-52、nRNP、Sm、Scl-70、PM-Scl、Jo-1、CENP、PCNA、dsDNA、核小體、組蛋白、核糖體P蛋白、AMA M2共16項(xiàng)?？顾ǖ赖鞍?（AQP4）和NMO-IgG 采用間接免疫熒光法檢測，通過轉(zhuǎn)染重組的AQP4 的人胚腎293（HEK293）細(xì)胞系表達(dá)AQP4肽段全長進(jìn)行檢測。采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對比并發(fā)與未并發(fā)NS病變患者的臨床資料。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smirnov 法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者以-x ± s 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位間距）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。分類變量資料采用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。影響因素分析采用二元Logistic 回歸法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 pSS 并發(fā)NS 病變的情況 142 例患者中，并發(fā)NS 病變46 例，未并發(fā)NS 病變96 例。并發(fā)NS 病變患者中，單純并發(fā)CNS 病變36 例，其中視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病25 例，顱內(nèi)脫髓鞘病變、腦膜炎各3 例，帕金森綜合征2 例，認(rèn)知障礙、多系統(tǒng)萎縮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎各1 例；單純并發(fā)PNS 病變9 例，其中周圍神經(jīng)病7 例，格林巴利綜合征和脊髓神經(jīng)根病各1 例；同時(shí)并發(fā)CNS 和PNS 病變1 例，表現(xiàn)為腦脊髓神經(jīng)根病。

2.2 pSS 并發(fā)與未并發(fā)NS 病變患者的臨床資料比較 并發(fā)NS病變患者中，男5例、女41例，發(fā)病年齡（44.2 ± 11.7）歲，中位病程24（6.5～102）個(gè)月，中位ESSDAI 評分4（3～5）分；未并發(fā)NS 病變患者中，男5 例、女91 例，發(fā)病年齡（52.6±12.8）歲，中位病程66（12～120）個(gè)月，中位ESSDAI 評分2（1～3）分。兩組pSS 相關(guān)器官受累的發(fā)生率見表1。與未并發(fā)NS 病變患者相比，并發(fā)NS 病變患者發(fā)病年齡低，病程短，ESSDAI 評分高，口干癥及干眼癥發(fā)生率低（P＜0.05 或＜0.01）。與未并發(fā)NS 患者比較，并發(fā)NS患者外周血白細(xì)胞減低的發(fā)生率降低，RF 滴度≤3倍上限的發(fā)生率升高（P＜0.05或＜0.01），見表2。并發(fā)NS 患者抗AQP4 抗體及抗NMO-IgG 抗體陽性率高于未并發(fā)NS者（P＜0.01），見表3。

表1 pSS并發(fā)與未并發(fā)NS病變患者器官受累發(fā)生率比較（%）

表2 pSS并發(fā)與未并發(fā)NS病變患者白細(xì)胞、血沉、IgG、RF、C3、C4異常發(fā)生率比較（%）

表3 pSS并發(fā)與未并發(fā)NS病變患者自身抗體特征比較（%）

2.3 pSS 并發(fā)NS 病變的影響因素分析結(jié)果 將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入二元Logistic 回歸方程，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡≤45 歲、病程≤4 年、RF 滴度升高≤3 倍上限、ESSDAI 評分＞3 分是pSS 并發(fā)NS 病變的危險(xiǎn)因素（P＜0.05 或＜0.01），而口干癥是pSS并發(fā)NS病變的保護(hù)性因素。見表4。

表4 pSS并發(fā)NS病變的二元Logistic多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道，pSS并發(fā)NS的發(fā)生率波動(dòng)于8.5%～70.0%［5］?？傮w而言，pSS 并發(fā)PNS 病變的發(fā)生率較并發(fā)CNS 病變的發(fā)生率高。CARVAJAL ALEGRIA等［6］的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究納入395 例pSS患者，74 例（18.9%）并發(fā)NS 病變，其中并發(fā)PNS 病變63 例，并發(fā)CNS 病變14 例。國內(nèi)相關(guān)研究較少，馮敏等［7］報(bào)道了86 例pSS 患者，其中并發(fā)PNS 病變22 例，占26%。費(fèi)允云等［8］報(bào)道，pSS 并發(fā)CNS 病變者占同期住院pSS患者的4.1%（21/511）。文獻(xiàn)報(bào)道的pSS 并發(fā)NS 病變的發(fā)生率差異較大可能與各研究納入樣本量大小、地區(qū)差異、參照的分類標(biāo)準(zhǔn)不同及pSS并發(fā)NS病變的定義不同等有關(guān)。本研究pSS并發(fā)NS病變的發(fā)生率為32.4%，略高于國外報(bào)道。

pSS 并發(fā)NS 病變表現(xiàn)復(fù)雜多樣，CNS 病變主要累及腦、脊髓和視神經(jīng)，腦部病變分為局灶性和彌漫性，可表現(xiàn)為失語/發(fā)音障礙、癲癇發(fā)作、頭痛、認(rèn)知障礙、急性或亞急性腦病、無菌性腦膜炎、腦卒中及運(yùn)動(dòng)障礙等。脊髓受累常見橫貫性脊髓炎，可表現(xiàn)為四肢癱、截癱、括約肌功能障礙等，部分患者可出現(xiàn)球后視神經(jīng)炎，導(dǎo)致視力下降甚至視力喪失［9］，部分起病急驟，進(jìn)展迅速，因此對于pSS 患者NS 病變的及時(shí)準(zhǔn)確識(shí)別并及早干預(yù)，可避免遺留功能障礙。我院單中心回顧性數(shù)據(jù)顯示，pSS 并發(fā)CNS 病變的表現(xiàn)形式更為多樣化，包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、頭痛伴顱內(nèi)脫髓鞘病變、無菌性腦膜炎、帕金森綜合征、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、腦卒中、多系統(tǒng)萎縮，并有1 例同時(shí)并發(fā)CNS 和PNS 病變，表現(xiàn)為腦脊髓神經(jīng)根病。pSS 患者PNS 病變表現(xiàn)以周圍神經(jīng)病多見，包括遠(yuǎn)端軸突感覺性多神經(jīng)病、感覺運(yùn)動(dòng)性多神經(jīng)病、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、多發(fā)性單神經(jīng)病、感覺性神經(jīng)病和小纖維神經(jīng)病變。另外，多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病類似格林-巴利綜合征也有報(bào)道。本研究有7 例為周圍神經(jīng)病，另有1 例符合格林-巴利綜合征，1例為脊髓神經(jīng)根病。

本研究發(fā)現(xiàn)，與未并發(fā)NS 病變的pSS 患者比較，并發(fā)NS病變患者發(fā)病年齡低、病程短、疾病活動(dòng)度高，而口干癥、干眼癥發(fā)生率低，提示pSS 并發(fā)NS病變患者的口干、干眼癥狀并不突出，與國內(nèi)報(bào)道類似［3］。進(jìn)一步行二元Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，口干癥狀是pSS 并發(fā)NS 病變的保護(hù)因素，這與臨床上并發(fā)NS病變患者主訴口干者比例較少相一致，因此更易被臨床醫(yī)生忽視pSS的存在。而年齡≤45歲、病程≤4年、ESSDAI 評分＞3 分是pSS 并發(fā)NS 病變的危險(xiǎn)因素，因此對于發(fā)病4年之內(nèi)、持續(xù)病情高度活動(dòng)的年輕pSS 患者，應(yīng)警惕NS 病變的發(fā)生，及早識(shí)別及干預(yù)，有助于改善預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3 的pSS 患者在確診前就已經(jīng)出現(xiàn)NS 病變，而另2/3 的患者則在確診pSS的同時(shí)發(fā)現(xiàn)NS損害［6］。因此，對存在NS病變的患者，尤其首診神經(jīng)內(nèi)科時(shí)，雖無明確口干、眼干的癥狀，應(yīng)及時(shí)完善口腔科、眼科的客觀檢查，行免疫學(xué)指標(biāo)的篩查甚至唇腺活檢，有助于早期明確診斷，避免延誤診治。

pSS 的典型表現(xiàn)除了口干、眼干等腺體受累外，血白細(xì)胞減少、RF滴度升高、間質(zhì)性肺病、腎小管酸中毒等較為常見［10］。本研究結(jié)果顯示，與未并發(fā)NS病變的pSS 患者比較，并發(fā)NS 病變患者出現(xiàn)白細(xì)胞降低、RF 滴度降低的發(fā)生率較低，提示pSS 并發(fā)NS病變患者干燥綜合征的相關(guān)表現(xiàn)并不典型，易漏診。而血清抗AQP4陽性率高于普通pSS患者，這與本組患者并發(fā)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病者比例高有關(guān)。二元Logistic回歸分析證實(shí)，RF滴度≤3倍上限是pSS并發(fā)NS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有臨床指導(dǎo)價(jià)值。

目前pSS 并發(fā)NS 病變的發(fā)生機(jī)制尚未明確，研究證實(shí)，血管炎與單神經(jīng)病、多發(fā)單神經(jīng)病的發(fā)生密切相關(guān)，血管炎可直接導(dǎo)致神經(jīng)損害，血管壁的炎性介質(zhì)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞纖維素樣壞死、血管閉塞繼而導(dǎo)致組織缺血和神經(jīng)病變的發(fā)生［11］。但血管炎僅發(fā)生在10%的pSS 患者中［12］。另外，B 細(xì)胞、自身抗體產(chǎn)生也是重要的發(fā)病機(jī)制。MOLL 等［13］在干燥綜合征并發(fā)NS 病變的患者血清中發(fā)現(xiàn)了針對神經(jīng)組織抗原的各種反應(yīng)類型。DUDA 等［14］發(fā)現(xiàn)，抗stathmin-4 與多種神經(jīng)病相關(guān)。另有研究表明，抗M3 毒蕈堿受體抗體可能與自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)［15］。而作為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的特異性抗體，抗AQP4 抗體在發(fā)病機(jī)制中起重要作用［16］。也有研究認(rèn)為，pSS 并發(fā)CNS 病變的主要病理改變是軸突變性、腫脹及海綿樣變性。YAGUCHI等［17］通過尸檢發(fā)現(xiàn)，pSS 患者有多灶性脊髓損傷，伴有廣泛血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，而腦白質(zhì)中存在脫髓鞘、軸突腫脹及海綿樣變性表現(xiàn)。

綜上所述，pSS 并發(fā)NS 病變的臨床表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣；年齡≤45歲、病程≤4年、RF滴度升高≤3倍上限和ESSDAI 評分＞3 分是pSS 并發(fā)NS 的危險(xiǎn)因素，應(yīng)引起風(fēng)濕科及神經(jīng)內(nèi)科的共同重視，避免漏診及誤治。目前有關(guān)pSS 并發(fā)NS 病變的類型和分類標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，發(fā)病機(jī)制尚未闡明。我院單中心回顧性研究，因病例數(shù)少，納入因素為確診NS 病變時(shí)的指標(biāo)有一定的局限性，對于pSS 患者出現(xiàn)NS病變的危險(xiǎn)因素，仍需要多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步探索證實(shí)。