劉靜，李明明，任益鋒，陳慧娜，劉琨，鄭孝振

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科，河南 開封475000）

鼻內(nèi)鏡手術(shù)使鼻腔、鼻竇，尤其是深部的手術(shù)能在直視下進(jìn)行，利于一些凹陷和裂隙內(nèi)的病灶清理，可恢復(fù)鼻竇的通氣和引流功能，改善患者睡眠及慢性疼痛等癥狀，成為常規(guī)鼻部手術(shù)[1]。但有研究[2]發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)后24 h內(nèi)可發(fā)生中重度疼痛，發(fā)生率高達(dá)42.0%～79.0%，其中術(shù)后即刻疼痛率較高，且增加肺部疾病、傷口愈合不良和失眠等并發(fā)癥發(fā)生率，不利于患者早期康復(fù)[3]。因此，為該類手術(shù)探尋有效的鎮(zhèn)痛措施十分必要。

國內(nèi)外鎮(zhèn)痛方式主要有阿片類藥物和患者自控鎮(zhèn)痛，但單用阿片類藥物易引起呼吸抑制和惡心嘔吐等不良反應(yīng)，從而無法提供足夠的術(shù)后鎮(zhèn)痛[4]。也有研究[5]表明，在術(shù)后12 h內(nèi)，采用患者自控鎮(zhèn)痛產(chǎn)生的過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率高達(dá)72.7%。近年來，加速康復(fù)外科提出采用預(yù)防性鎮(zhèn)痛措施，不僅可以滿足術(shù)后鎮(zhèn)痛的需要，還可避免上述不良反應(yīng)的發(fā)生，加快患者早期恢復(fù)[6]。但國內(nèi)外對(duì)于預(yù)防性鎮(zhèn)痛用于鼻內(nèi)鏡手術(shù)后疼痛治療的研究較少。ARGOFF 等[5]研究表明，鼻內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)前靜脈應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇（以下簡稱為“酮咯酸”）可有效預(yù)防術(shù)后疼痛，但鎮(zhèn)痛時(shí)間不能延長至術(shù)后24 h。有研究[7]表明，酮咯酸與阿片類藥物聯(lián)合使用可延長藥物鎮(zhèn)痛時(shí)間。阿片類激動(dòng)-拮抗劑納布啡可作為術(shù)前用藥預(yù)防術(shù)后痛覺過敏，且不易引起呼吸抑制和惡心嘔吐[8-9]。目前，納布啡聯(lián)合酮咯酸作為預(yù)防性鎮(zhèn)痛藥物對(duì)鼻內(nèi)鏡術(shù)后疼痛治療及恢復(fù)質(zhì)量影響的研究較少，其臨床療效及安全性還不確切。本研究旨在探討納布啡聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇預(yù)防性鎮(zhèn)痛對(duì)鼻內(nèi)鏡術(shù)后疼痛及早期恢復(fù)質(zhì)量的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月-2020年4月在本院擇期全麻下行鼻內(nèi)鏡手術(shù)的男性患者46 例。采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法將參與者隨機(jī)分為酮咯酸對(duì)照組（C組）和納布啡+酮咯酸（NK 組），每組23 例。兩組患者年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量、麻醉后監(jiān)測治療室（postanesthesia care unit，PACU）滯留時(shí)間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院倫理與科學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2019LW061），并在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心登記注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiC-TR1900027898），所有納入患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～65 歲；②體重指數(shù)（body mass index，BMI）19～28 kg/m2；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅰ至Ⅱ級(jí)；④鼻中隔偏曲男性患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能異常者；②有阿片類藥物及非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）過敏史者；③合并有精神類疾病且有長期服用阿片類藥物史者；④有長期飲酒或藥物濫用史者；⑤有消化道潰瘍病史且凝血功能異常者。

1.3 麻醉方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備 所有納入患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h，禁水2 h?；颊呷胧液?，常規(guī)監(jiān)測生命體征及腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）。麻醉誘導(dǎo)前10 min行預(yù)防性鎮(zhèn)痛：NK 組患者靜脈注射納布啡（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20130128）0.13 mg/kg+酮咯酸[生產(chǎn)廠家：永信藥品工業(yè)（昆山）股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20090110]30 mg；C組患者靜脈注射酮咯酸30 mg。

表1 兩組患者一般資料比較 （±s）Table 1 Comparison of general data between the two groups （±s）

表1 兩組患者一般資料比較 （±s）Table 1 Comparison of general data between the two groups （±s）

組別NK組（n=23）年齡/歲37.2±4.2體重/kg 64.5±2.0手術(shù)時(shí)間/min 54.9±3.6麻醉時(shí)間/min 48.8±3.3術(shù)中出血量/mL 15.9±4.8 PACU滯留時(shí)間/min 27.2±8.4 C組（n=23）t值P值36.6±6.3-0.38 0.706 64.2±2.8-0.42 0.678 53.5±3.3-1.38 0.176 47.4±4.0-1.30 0.202 14.0±4.3-1.41 0.164 22.4±9.5-1.82 0.076

1.3.2 麻醉誘導(dǎo) 分別依次靜脈注射地塞米松10 mg、依托咪酯0.20 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg及順式阿曲庫銨0.20 mg/kg。

1.3.3 氣管插管 面罩加壓給氧3 min后氣管插管，連接麻醉機(jī)行壓力機(jī)械控制通氣。

1.3.4 麻醉維持 均采用丙泊酚4～6 mg/（kg·h）和瑞芬太尼0.2～0.4 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵注，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨0.20 mg/kg，維持BIS 值在40～60。

1.4 術(shù)后處理

手術(shù)結(jié)束后立刻停止泵入瑞芬太尼和丙泊酚。均送至PACU 繼續(xù)觀察，待患者自主呼吸完全恢復(fù)、符合拔管條件后，拔出氣管導(dǎo)管，安全送回病房。當(dāng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果不滿意時(shí)，即視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS） ＞3 分、需采用補(bǔ)救鎮(zhèn)痛措施：肌肉注射嗎啡。若患者出現(xiàn)惡心嘔吐，則靜注托烷司瓊5 mg。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效果 采用VAS評(píng)分（0分：無疼痛；1～3分：輕度疼痛；4～6分：中度疼痛；7～10分：重度疼痛）評(píng)估術(shù)后2、4、8、12和24 h時(shí)的疼痛情況。采用Ricker 鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)評(píng)分（sedationagitation scale，SAS）評(píng)估患者躁動(dòng)情況，包括7個(gè)分級(jí)：危險(xiǎn)躁動(dòng)（7 分）、非常躁動(dòng)（6 分）、躁動(dòng)（5分）、安靜合作（4分）、一般鎮(zhèn)靜（3分）、非常鎮(zhèn)靜（2分）和不能喚醒（1分），總分為7分，4分以下無躁動(dòng)，5分及以上即可診斷為躁動(dòng)。記錄術(shù)后24 h補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物（嗎啡）消耗量及補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率。

1.5.2 早期恢復(fù)質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo) 記錄術(shù)前1 d（T0）、術(shù)后1 d（T1）和術(shù)后2 d（T2）19點(diǎn)至21點(diǎn)的40 項(xiàng)恢復(fù)質(zhì)量評(píng)分量表（40-item quality of recovery questionnaire，QoR-40）評(píng)分，包括5大項(xiàng)：身體舒適度（12項(xiàng)）、情緒狀態(tài)（9項(xiàng)）、自理能力（5項(xiàng)）、心理支持（7項(xiàng)）和疼痛（7項(xiàng)），共40小項(xiàng)。每項(xiàng)1～5分，總分為40～200 分，分值越高，表示恢復(fù)質(zhì)量越好。

1.5.3 術(shù)后24 h 不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄術(shù)后24 h惡心、嘔吐、呼吸抑制（不能喚醒且呼吸頻率＜8 次/min以及需納洛酮刺激呼吸時(shí)，被認(rèn)為存在呼吸抑制）、術(shù)后鼻部出血和頭痛的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。使用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評(píng)估連續(xù)結(jié)果的分布正態(tài)性。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較

NK 組術(shù)后2、4、8、12 和24 h VAS 評(píng)分和術(shù)后2、4、8 和12 h SAS 評(píng)分明顯低于C 組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NK 組術(shù)后24 h 嗎啡平均消耗量及補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組患者QoR-40評(píng)分比較

與C組比較，NK組患者T1時(shí)點(diǎn)QoR-40評(píng)分身體舒適度、疼痛及總評(píng)分和T2時(shí)點(diǎn)身體舒適度、自理能力、心理支持、疼痛和總評(píng)分較高，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較Table 2 Comparison of postoperative analgesia effect between the two groups

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)QoR-40評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of QoR-40 score at different time point between the two groups （score，±s）

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)QoR-40評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of QoR-40 score at different time point between the two groups （score，±s）

組別身體舒適度NK組（n=23）C組（n=23）t值P值情緒狀態(tài)NK組（n=23）C組（n=23）t值P值自理能力NK組（n=23）C組（n=23）t值P值T0 T1 T2 T0 T2 58.1±1.2 57.4±2.5 1.21 0.233 54.4±2.8 51.8±2.1 3.56 0.001 58.5±2.6 53.9±1.4 7.47 0.000 34.0±2.3 34.5±2.7 0.68 0.503 33.5±1.5 33.4±2.4 0.17 0.866 33.8±0.9 32.7±1.7 2.74 0.009 43.0±1.8 43.8±2.4 1.28 0.208 42.3±1.5 41.4±2.4 1.53 0.134 42.5±2.1 41.8±2.3 1.08 0.278 34.7±1.4 34.9±0.8 0.60 0.555 33.6±1.5 30.9±1.8 5.53 0.000 34.4±2.7 31.1±1.9 4.79 0.000 24.0±1.7 24.3±1.5 0.64 0.529 16.7±1.4 16.2±0.8 1.49 0.144 23.8±2.5 22.3±1.1 2.63 0.012組別心理支持NK組（n=23）C組（n=23）t值P值疼痛NK組（n=23）C組（n=23）t值P值總評(píng)分NK組（n=23）C組（n=23）t值P值T1 193.8±4.5 194.9±4.7 0.81 0.422 180.6±8.5 174.3±9.4-2.38 0.022 189.9±5.8 183.6±5.4-3.81 0.000

2.3 兩組患者術(shù)后24 h不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者術(shù)后24 h惡心、嘔吐、呼吸抑制和術(shù)后鼻部出血等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 例（%）Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups n（%）

3 討論

鼻內(nèi)鏡手術(shù)是最常見的外科手術(shù)之一，術(shù)后24 h內(nèi)疼痛明顯，臨床上易被忽視，從而導(dǎo)致術(shù)后鎮(zhèn)痛不足，影響患者早期康復(fù)。因此，為鼻內(nèi)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛探尋安全有效的鎮(zhèn)痛藥物及鎮(zhèn)痛方案是急需解決的問題。探究可能引起術(shù)后疼痛的原因：①手術(shù)操作導(dǎo)致炎性因子及疼痛介質(zhì)釋放，促進(jìn)了前列腺素合成，使受損部位疼痛閾值下調(diào)，同時(shí)引發(fā)傷害性感受信號(hào)通過傷害感受器傳輸至脊髓背角，激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA），使痛覺信號(hào)到達(dá)更高級(jí)的中樞水平，最終導(dǎo)致疼痛敏化[10]；②鼻部疾病引起的長期睡眠障礙[11]、全身麻醉時(shí)瑞芬太尼[12]長時(shí)間和大劑量的應(yīng)用均可引起術(shù)后痛覺過敏的產(chǎn)生；③鼻部血管豐富，填塞壓迫止血是鼻部手術(shù)必不可少的[13]，填塞后造成的呼吸影響，會(huì)增加因腦部缺氧而引起的頭痛及不適感[14]。因此，鼻內(nèi)鏡術(shù)后需麻醉恢復(fù)平穩(wěn)，加強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛，避免患者躁動(dòng)，防止因術(shù)后鼻腔出血帶來的呼吸困難。關(guān)于鼻內(nèi)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物及鎮(zhèn)痛方案的選擇，不僅要求有足夠的鎮(zhèn)痛效果，且還應(yīng)特別注意該藥物對(duì)呼吸帶來的影響。

近年來，預(yù)防性鎮(zhèn)痛技術(shù)受到越來越多的關(guān)注[15]，其采用多模式鎮(zhèn)痛，可最大程度地減少術(shù)中和術(shù)后產(chǎn)生有害刺激，防止引起外周及中樞痛覺敏化[16]。判斷鎮(zhèn)痛方案是否達(dá)到預(yù)防性鎮(zhèn)痛的目的，需滿足兩個(gè)特征：①能減輕術(shù)后疼痛程度和/或減少鎮(zhèn)痛藥用量；②鎮(zhèn)痛的持續(xù)時(shí)間超過了鎮(zhèn)痛藥物臨床作用持續(xù)時(shí)間[17]。

由于鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者術(shù)后疼痛敏感度與性別和手術(shù)類型有關(guān)，本研究僅納入擇期行鼻內(nèi)鏡下鼻中隔偏曲矯形術(shù)治療的男性患者，采用納布啡聯(lián)合酮咯酸進(jìn)行預(yù)防性鎮(zhèn)痛，觀察該方法對(duì)術(shù)后疼痛及恢復(fù)質(zhì)量的影響，結(jié)果表明：疼痛高峰在術(shù)后4～8 h，NK 組術(shù)后24 h的疼痛程度明顯較C組輕，鎮(zhèn)痛效果更好，且減少了阿片類藥物的消耗量。分析原因可能為：①酮咯酸作為NSAIDs，通過與受體結(jié)合阻斷環(huán)氧合酶的附著，抑制前列腺素的合成，減少炎性介質(zhì)的釋放，阻斷外周組織損害導(dǎo)致的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由此阻斷疼痛信號(hào)的傳遞[18]；②阿片類藥物納布啡激動(dòng)κ受體，產(chǎn)生與嗎啡相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果，也拮抗μ受體，故因μ受體激動(dòng)引起的呼吸抑制、惡心嘔吐發(fā)生率較低[19]；納布啡使脊髓水平的κ受體激動(dòng)抑制，影響痛覺初級(jí)傳入神經(jīng)末梢P物質(zhì)的釋放，可減少或阻斷痛覺沖動(dòng)向中樞傳遞[20]；μ受體與NMDA受體參與了痛覺過敏的形成過程[21]，KOO 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，酮咯酸可抑制中樞NMDA 受體活性，在抗痛覺過敏時(shí)具有明顯作用；COLVIN 等[23]研究表明，納布啡通過較長時(shí)間占據(jù)μ受體，從而抑制瑞芬太尼對(duì)μ受體的激動(dòng)效應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防痛覺過敏的作用；納布啡聯(lián)合酮咯酸作用于不同靶點(diǎn)，加強(qiáng)了鎮(zhèn)痛效果；③NK 組預(yù)防性多靶點(diǎn)鎮(zhèn)痛可能阻斷了傷害性刺激傳入脊髓、腦干和皮質(zhì)下痛覺相關(guān)中心，傷害性放電一旦減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不同區(qū)域的短暫性或慢性神經(jīng)元轉(zhuǎn)化即可被消除，從而達(dá)到預(yù)防性鎮(zhèn)痛的目的；④本文C組的嗎啡消耗量及補(bǔ)救鎮(zhèn)痛率較NK組高，可能是由于藥物的鎮(zhèn)痛效果會(huì)隨酮咯酸的代謝（酮咯酸消除半衰期為4～6 h）而減弱。

MYLES 等[24]提出，QoR-40 評(píng)分升高可改善臨床預(yù)后。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)[24]一致。本研究中，NK 組術(shù)后24 h 內(nèi)鎮(zhèn)靜評(píng)分均較C 組低，且術(shù)后2 h 最低，原因是NK 組中納布啡可使脊髓水平κ 受體激動(dòng)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，從而減少術(shù)后躁動(dòng)[25]，防止發(fā)生誤吸，該作用在術(shù)后早期更明顯。本研究兩組患者術(shù)后24 h不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組患者均無頭痛出現(xiàn)，但NK組有1例發(fā)生術(shù)后呼吸抑制，延長了在PACU的滯留時(shí)間，雖兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在臨床工作中不可忽視，應(yīng)立即干預(yù)。

本研究仍存在一些局限性：①盡管在術(shù)后24 h內(nèi)NK 組達(dá)到了預(yù)防性鎮(zhèn)痛的目的，并促進(jìn)患者早期恢復(fù)，但由于觀察時(shí)間短，無法確定納布啡聯(lián)合酮咯酸對(duì)鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者術(shù)后長期預(yù)后的影響；②樣本量較小，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但具有臨床意義，特別是呼吸抑制方面，NK 組鎮(zhèn)痛方案的安全性需更大樣本量來進(jìn)一步研究。本研究未能對(duì)鎮(zhèn)痛藥物種類及濃度進(jìn)行對(duì)比，使用的藥物并非最佳選擇。未來應(yīng)在增加樣本量的同時(shí)，深入探究鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳藥物配比，以期為患者提供更為安全有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛。

綜上所述，納布啡聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇用于鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者術(shù)前的預(yù)防性鎮(zhèn)痛，可延長鎮(zhèn)痛的作用時(shí)間，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用，促進(jìn)患者早期恢復(fù)。