鄭蕾芳，程 純，朱 靜

（1.鄂東醫(yī)療集團黃石市中心醫(yī)院·湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，湖北 黃石435000；2.湖北省武漢市第一醫(yī)院兒科，湖北 武漢430022）

兒童哮喘為兒科常見疾病，主要特征為慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，臨床表現(xiàn)多為胸悶、氣短、咳嗽、喘息等反復(fù)發(fā)作，且在夜間或凌晨加劇，根據(jù)其臨床特征可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床緩解期3個階段［1］。目前國內(nèi)外兒童哮喘主要控制藥物有吸入性糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、長效β2受體激動劑等，臨床緩解藥物有吸入性抗膽堿能藥物、短效β2受體激動劑、短效茶堿等［2-3］。聯(lián)合用藥在兒童哮喘治療中優(yōu)勢明顯，其中以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合β2受體激動劑為主，但聯(lián)合用藥仍無法改善夜間治療效果，同時疾病易反復(fù)發(fā)作，且長期使用β2受體激動劑易產(chǎn)生耐受性［4］。林冬麗等［5］的研究證實，對哮喘患兒使用M受體拮抗劑，能有效阻斷交感神經(jīng)作用，相對增強夜間副交感神經(jīng)作用，且對支氣管平滑肌有較強舒張作用?；诖?，本研究中探討了布地奈德聯(lián)合特布他林及異丙托溴銨霧化吸入治療急性發(fā)作期中度兒童哮喘的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》［6］中急性發(fā)作期中度哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡3～14歲；入組前1個月內(nèi)未使用全身糖皮質(zhì)激素。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因誘發(fā)的呼吸系統(tǒng)疾病，如咳嗽、胸悶、氣短等；合并心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全；入組前2周內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸道感染、真菌感染、肺結(jié)核等嚴(yán)重全身感染；對本研究擬用藥物過敏；治療期間病情加重并發(fā)展為重度或危重度哮喘。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年1月至2019年1月收治的急性發(fā)作期中度哮喘患兒148例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各74例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n＝74）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝74）

1.2 方法

兩組患兒入組后均予常規(guī)治療，包括吸氧、抗感染、止咳化痰等，同時均予1.0 mg吸入用布地奈德混懸液（AstraZeneca Pty Ltd，進口藥品注冊證號H20140475，規(guī)格為每支2 mL∶1 mg），體質(zhì)量＜20 kg及≥20 kg的患兒分別給予2.5 mg和5.0 mg硫酸特布他林霧化吸入用溶液（AstraZeneca AB，進口藥品注冊證號H20140108，規(guī)格為每支2 mL∶5 mg）。在此基礎(chǔ)上，觀察組體質(zhì)量＜20 kg及≥20 kg的患兒分別加用0.25 mg或0.50 mg吸入用異丙托溴銨溶液（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co.KG，進口藥品注冊證號H20150159，規(guī)格為按C20H30BrNO3計每支2 mL∶0.5 mg）。兩組均以霧化吸入方式給藥，給藥頻次均為每6 h 1次，連續(xù)7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：抽取患兒空腹靜脈血5 mL，離心，分離得血清，采用雙抗酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、骨橋蛋白（OPN）、對氧磷酶1（PON1）水平。試劑盒均購自南京建成生物試劑公司，按試劑盒說明書操作。統(tǒng)計患兒治療后氣喘、咳嗽、哮鳴音消失時間及住院時間。

療效判定：顯效，治療3 d后臨床癥狀（咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難）基本消失，肺部聽診幾乎聽不到哮鳴音；有效，治療3 d后臨床癥狀明顯減輕，日常呼吸平穩(wěn)，肺部聽診哮鳴音明顯減少，但劇烈活動仍有哮喘癥狀；無效，治療3 d后臨床癥狀無明顯變化，需增加其他藥物配合治療或治療7 d內(nèi)臨床癥狀反復(fù)發(fā)作?？傆行В斤@效＋有效。

安全性：觀察患兒治療期間口干、惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹痛腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n＝74］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝74］

表3 兩組患兒炎性因子水平比較（±s，μmol/L，n＝74）Tab.3 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，μmol/L，n＝74）

表3 兩組患兒炎性因子水平比較（±s，μmol/L，n＝74）Tab.3 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，μmol/L，n＝74）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別IL-6 IL-8 TNF-α觀察組對照組t值P值治療前134.45±124.43 135.06±125.50 0.030 0.976治療后78.10±11.52*95.54±12.84*8.697 0.000治療前116.65±14.74 115.72±14.86 0.382 0.703治療后65.54±12.33*78.94±12.97*6.441 0.000治療前2.54±1.06 2.43±1.15 0.605 0.546治療后1.20±0.82*1.46±0.69*2.087 0.039

表4 兩組患兒OPN及PON1水平比較（±s，n＝74）Tab.4 Comparison of OPN and PON1 levels between the two groups（±s，n＝74）

表4 兩組患兒OPN及PON1水平比較（±s，n＝74）Tab.4 Comparison of OPN and PON1 levels between the two groups（±s，n＝74）

OPN（ng/L） PON1（ng/mL）組別觀察組對照組t值P值治療前12.84±8.10 12.57±7.92 0.205 0.838治療后7.85±2.25*9.94±3.01*4.784 0.000治療前114.57±20.14 113.96±20.23 0.184 0.854治療后129.98±12.20*119.97±14.56*4.533 0.000

3 討論

哮喘是由多種細胞、細胞因子及炎性因子參與的呼吸系統(tǒng)炎性疾病，同時具有明顯遺傳傾向，兒童易受環(huán)境、氣候、過敏等因素影響，導(dǎo)致其哮喘發(fā)病率居高不下［7］。兒童急性期哮喘是指突發(fā)哮喘相關(guān)癥狀或原有癥狀突然加劇，起病突然且進展較快，嚴(yán)重時會誘發(fā)氣胸、膿氣胸等?，F(xiàn)階段，尚未出臺兒童哮喘根治性藥物治療方案，臨床主張使用吸入性糖皮質(zhì)激素與支氣管擴張藥物聯(lián)用，常用藥物為布地奈德聯(lián)合特布他林，但兩藥聯(lián)用夜間治療效果欠佳，易反復(fù)發(fā)作［8-9］。

表5 兩組患兒臨床癥狀恢復(fù)時間比較（±s，d，n＝74）Tab.5 Comparison of recovery time of clinical symptom between the two groups（±s，d，n＝74）

表5 兩組患兒臨床癥狀恢復(fù)時間比較（±s，d，n＝74）Tab.5 Comparison of recovery time of clinical symptom between the two groups（±s，d，n＝74）

住院時間5.69±1.55 7.12±1.36 5.966 0.000組別觀察組對照組t值P值氣喘消失3.45±1.44 5.57±1.62 8.414 0.000咳嗽消失5.42±1.46 7.11±1.58 6.758 0.000哮鳴音消失3.71±1.09 5.44±1.25 8.973 0.000

表6 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝74］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n＝74］

布地奈德是非鹵化糖皮質(zhì)激素，無氟類糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致的不良反應(yīng)，且親脂性較全身糖皮質(zhì)激素強，局部抗炎活性高［10］。特布他林為短效β2受體激動劑，可松弛小氣道平滑肌、降低血管通透性、改善肺功能，但長期用藥會降低藥物敏感性［11］。異丙托溴銨為強效抗膽堿藥物，對支氣管平滑肌M受體有較高選擇性，可強效松弛支氣管平滑肌，且具有較高生物利用度［12］。故本研究中三藥聯(lián)用治療兒童哮喘效果較好，與董淑紅等［13］的研究結(jié)果基本一致。

IL-6作為機體炎性反應(yīng)重要促炎細胞，在支氣管哮喘中呈過度表達，刺激炎性細胞，增加IL-8、TNF-α細胞因子的分泌，從而加重了急性支氣管哮喘癥狀［14］。OPN為在組織及細胞中分布較廣的蛋白質(zhì)，屬Th1型免疫反應(yīng)細胞因子，主要參與氣道纖維化及炎性細胞的遷移，在哮喘患兒血清中呈高表達狀態(tài)［15］。OPN主要與微血管、血管內(nèi)皮改變性疾病有關(guān)，目前有3種異構(gòu)體，哮喘患兒體內(nèi)PON1水平相對較低，易出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而引起氣道炎性反應(yīng)［16］。本研究結(jié)果顯示，三藥聯(lián)用能有效調(diào)節(jié)哮喘患兒體內(nèi)IL-6，IL-8，TNF-α，OPN，PON1水平，同時縮短患兒氣喘、咳嗽、哮鳴音的消失時間及住院時間，且與兩藥聯(lián)用相比未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合特布他林及異丙托溴銨霧化吸入治療急性發(fā)作期中度兒童哮喘，能降低患兒血清炎性因子和OPN水平，升高PON1水平，縮短臨床癥狀緩解時間及住院時間。