蔡琴燕

特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)在臨床中是一種較常見的兒童發(fā)育異常內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率高。ICPP的發(fā)病機制主要與患兒下丘腦、垂體、性腺軸功能提前運行及性激素水平上升密切相關(guān)[1]。由于ICPP患兒常伴隨骨骼提早發(fā)育，而骨骺提前閉合，其早期身高高于同齡兒童，但成年后大部分身高及認知能力并不理想，對患兒的身心發(fā)育造成嚴重危害[2-3]。因此，臨床對ICPP的早發(fā)現(xiàn)和治療至關(guān)重要。目前，臨床多采用藥物治療ICPP患兒，其中促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)為常用藥物，而亮丙瑞林作為促性腺激素類藥物，可延緩患兒骨齡，通過有效抑制其第二性征發(fā)育，改善患兒病情[4-5]。本研究觀察亮丙瑞林聯(lián)合重組人生長激素(rhGH)治療女童ICPP的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年4月-2018年4月福建省莆田市第一醫(yī)院兒科收治的ICPP女童80例，年齡5～11歲，選取首次治療≤7歲患兒40例作為A組，年齡(5.73±0.57)歲；首次治療>7歲患兒40例為B組，年齡(7.68±0.71)歲。治療前，A組患兒骨齡、治療起始年齡均低于B組，骨齡與生活年齡比值、治療前預(yù)測最終身高均高于B組(P<0.05)；2組患兒治療前遺傳靶身高比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 2組臨床資料比較

1.2 選擇標準 入選標準：生長異常加快，生長速率超過7 cm/年；第二性征在8歲前出現(xiàn)；骨齡提前≥1年。排除標準：MRI檢查鞍區(qū)呈器質(zhì)性病變患兒；合并其他嚴重臟器疾病患兒；伴生長激素缺乏患兒；存在家族矮小史患兒；存在甲狀腺功能異常患兒。

1.3 治療方法 2組均給予亮丙瑞林(北京博恩特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20093809)治療，首劑量100 μg/kg皮下注射，每4周注射1次，劑量不可高于3.75 mg/次；每12周監(jiān)測患兒身高、體質(zhì)量，并行簡易GnRHa激發(fā)試驗及子宮卵巢B超，評估性腺軸抑制情況，根據(jù)評估結(jié)果調(diào)整亮丙瑞林的藥物劑量。每6個月復(fù)查骨齡1次，結(jié)合身高增長，預(yù)測成年身高改善情況；用藥后監(jiān)測身高，若生長明顯減速，生長速率<4 cm/年或預(yù)測成年終身高無改善,需聯(lián)合使用rhGH(長春金賽藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字S20140001)0.12～0.20 U·kg1·d-1睡前皮下注射，每天1次。2組療程均為2年。

1.4 停藥指征和評價方法 用藥期間每月隨訪1次，治療結(jié)束后可延長為3個月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括骨齡、體質(zhì)量、身高、月經(jīng)情況、初潮時間、性腺發(fā)育、第二性征及性激素[雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)]水平。停藥指征：在亮丙瑞林治療期間，治療后身高與遺傳靶身高較接近；骨齡11～12歲，存在以上任意1條標準即可停止。評價標準：采用G-P圖譜法評判骨齡；成人終身高根據(jù)Bayley-Pinneau法預(yù)測；遺傳靶身高(TH)公式：(父母身高總和-13 cm)/2。

2 結(jié) 果

2.1 治療相關(guān)指標比較 A組最終行亮丙瑞林聯(lián)合rhGH治療18例，B組19例。不同患兒隨訪5～15次，停止治療隨訪時間(14.83±11.14)個月。A組患兒的GnRHa治療療程、治療停止骨齡、治療停止年齡、治療停止身高低于B組，治療停止預(yù)測成年身高、實際剩余生長能力及預(yù)測剩余生長能力均大于B組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患兒治療相關(guān)指標比較

2.2 治療前后性激素水平 治療前，2組E2、LH及FSH水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者E2、LH及FSH水平均低于治療前，且A組低于B組(P<0.01)。見表3。

表3 2組患兒治療前后性激素水平比較

3 討 論

中樞性性早熟(CPP)屬常見的兒科內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，女童比男童高。其中，超過80%女童為ICPP，超過80%男童因中樞器質(zhì)病變造成。CPP也稱促性腺激素釋放激素(GnRH)依賴性早熟，其主要因下丘腦發(fā)生GnRH分泌、釋放提前增加，以有效對性腺軸功能提前激活，造成性腺發(fā)育及性激素分泌，造成機體第二性征、生殖器發(fā)育，會影響患兒身心發(fā)育及身心健康，易使其產(chǎn)生心理障礙[6]。目前，臨床認為亮丙瑞林是治療CPP的常用藥物，可有效干預(yù)性腺對性激素分泌功能，促使體內(nèi)E2水平恢復(fù)至青春發(fā)育時期前標準，有效抑制患兒骨齡增長，避免其過早的出現(xiàn)月經(jīng)，使乳房發(fā)育延緩，進而改善患兒的終身高[7]。相關(guān)研究表示，有70%以上的CPP患兒使用GnRHa后，多數(shù)患兒基本能達到自身靶身高，其成年期最終身高高于未治療患兒的成年期身高[8]。臨床有各種因素會影響亮丙瑞林治療效果，例如開始治療時骨齡、治療前基礎(chǔ)身高、療程和停藥時機[9]。本研究選擇首次治療的ICPP患兒，其年齡>6歲，并以7歲患兒作為分組年齡點，主要分析不同年齡段ICPP患兒采用亮丙瑞林治療，其剩余生長能力。研究結(jié)果表示，治療開始年齡不同，其骨齡和預(yù)測最終成年身高存在差異，高年齡組治療后其預(yù)測身高比低年齡組低，高年齡組患兒骨齡較高則會影響其身高增長，而骨齡越低則患兒的生長潛能就越大[10]。高年齡組患兒實際終身高明顯低于低年齡組，2組患兒剩余生長能力于接受丙瑞林治療后存在明顯差異，表明年齡分層較低組停藥后患兒的剩余生長能力高于年齡分層較高組，與文獻報道一致[11]。因此，需對CPP患兒進行早發(fā)現(xiàn)和早干預(yù)，獲取最佳治療效果。此外，治療結(jié)束后，年齡分層較低患兒性激素水平(E2、FSH、LH)明顯降低，表明年齡分層較低患兒在停藥后性激素水平明顯優(yōu)于年齡分層較高組患兒[12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CPP會造成下丘腦—垂體—性腺軸(HPGA)啟動，造成兒童提前進入青春期，骨骼發(fā)育出現(xiàn)加速，造成骨骺發(fā)生過早閉合，縮短生長時期，影響成年身高，且CPP對機體身高不同影響，與骨齡超前度、年齡、體質(zhì)指數(shù)、性激素等具有相關(guān)性[13]。同時，CPP會對兒童體質(zhì)量產(chǎn)生影響，造成肥胖。且CPP會造成兒童機體發(fā)育異常，因HPGA軸發(fā)生提前啟動，造成性激素顯著上升，女童主要是E2、LH及FSH等。臨床主要通過GnRHa治療，可有效改善兒童性發(fā)育及體格情況。本研究中，A、B組中分別有18、19例患兒最終采用亮丙瑞林聯(lián)合重組人生長激素治療，與聯(lián)合用藥前相比，聯(lián)合用藥后患兒的預(yù)測成年身高明顯改善。且治療后，2組患者E2、FSH及LH水平均低于治療前，且A組低于B組，表示患兒合理應(yīng)用重組人生長激素能提高自身生長速率，且對骨齡成熟無促進，同時通過保持生長與成熟之間的正平衡，進而起到提高成年身高作用。且停止治療后月經(jīng)初潮及月經(jīng)情況正常，提示應(yīng)用亮丙瑞林治療后性征抑制、骨齡延緩，停止治療后可恢復(fù)正常。

綜上所述，亮丙瑞林治療女童ICPP可有效抑制性征及性腺發(fā)育，但同時，臨床需及早發(fā)現(xiàn)和治療，合理調(diào)整藥物劑量及聯(lián)合應(yīng)用rhGH，進而改善患兒實際終身高，臨床上值得推廣使用。