顧中華

妊娠期高血壓疾病是產(chǎn)科常見疾病,發(fā)病率約為10%,病死率高,水腫、高血壓、蛋白尿等均為臨床主要表現(xiàn),嚴(yán)重者會發(fā)生抽搐、腹痛、昏迷,為造成孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的重要原因[1]。各國指南均基于臨床表現(xiàn)采用基本治療：休息、鎮(zhèn)靜、預(yù)防抽搐、有指征降壓和利尿、密切監(jiān)測母胎情況，適時終止妊娠[2]。臨床用藥方面，很多藥物會對母嬰產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，安全治療方法為臨床研究重點(diǎn)。本例為妊娠期高血壓疾病(子癇前期重度)患者，合并嚴(yán)重低蛋白血癥，臨床藥師在整個治療過程中監(jiān)護(hù)和分析該患者用藥情況，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，為臨床醫(yī)師和患者提供安全經(jīng)濟(jì)有效的用藥治療方案。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，29歲，于2017年10月22日因“停經(jīng)39+2周，見紅2 h”入院，查體：T 36.7 ℃，P 80 次/min，R 20 次/min，BP 150/110 mmHg，身高160 cm，體質(zhì)量70 kg,體質(zhì)指數(shù)(BMI)27.3 kg/m2。尿蛋白(+++)。高危因素記錄：妊娠高血壓綜合征。入院診斷：(1)G1P0孕39+2周待產(chǎn)，胎位左枕前；(2)妊娠期高血壓疾病(子癇前期重度)。入院后完善各項(xiàng)檢查，予硫酸鎂解痙降壓治療，行子宮下段剖宮術(shù)助娩一成熟女嬰，術(shù)中、術(shù)后予補(bǔ)液、抗炎、補(bǔ)充白蛋白、糾正貧血、加強(qiáng)營養(yǎng)治療，縮宮素針促宮縮，芪芳?xì)庋w粒補(bǔ)益氣血，五加生化活血祛瘀，杏香兔耳風(fēng)軟膠囊，清熱解毒，祛瘀生新。2017年11月2日患者恢復(fù)好出院。

治療經(jīng)過：入院第1天(2017年10月22日)：最高體溫(Tmax)37 ℃,最高血壓(BPmax)156/122 mmHg,HR 80 次/min,R 18 次/min,PLT 208.0×109/L,WBC 10.32×109/L,N% 74.3%,RBC 4.49×1012/L,Hb 119 g/L,HCT 38.3%,降鈣素原(PCT)0.46 ng/ml,尿液沉渣及化學(xué)分析：WBC 97.1/μl,RBC 102.2/μl,RBC-M(高倍視野)18.4/FPH,WBC-M 17.5/FPH,尿蛋白(+++)。給予硝苯地平片10 mg口服，每天3次；硫酸鎂注射液2.5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注,持續(xù)30 min；硫酸鎂注射液7.5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注,持續(xù)5 h；硫酸鎂注射液7.5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注,持續(xù)5 h；復(fù)方氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注(即刻醫(yī)囑)。入院第2天(2017年10月23日)：Tmax 38.8 ℃,BPmax 170/110 mmHg,HR 98 次/min,RR 18 次/min,總蛋白45.9 g/L,白蛋白22.9 g/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)42.0 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)104 U/L,堿性磷酸酶(ALP)182 U/L,Na+134.2 mmol/ L,Ca2+2.01 mmol/L,LDH 312 U/L。給予禁食6 h后流質(zhì)飲食；頭孢替唑鈉注射劑4 g+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，每天1次；多種微量元素注射液6 ml+5%葡萄糖氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注,每天1次；縮宮素注射液20 U+5%葡萄糖氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注,每天1次；葡萄糖酸鈣注射液1 g+5%葡萄糖注射液10 ml靜脈注射(即刻醫(yī)囑)；硝苯地平控釋片30 mg口服(即刻醫(yī)囑)。入院第3天(2017年10月24日)：Tmax 37.4 ℃,BPmax 152/108 mmHg,HR 101 次/min,RR 18 次/min,Na+130.9 mmol/L,Ca2+1.89 mmol/L。停用縮宮素注射液；給予柏潔洗劑20 ml外用；芪芳?xì)庋w粒15 g口服,每天3次；呋噻米片20 mg口服(即刻醫(yī)囑)；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第4天(2017年10月25日)：BPmax 144/98 mmHg，改半流質(zhì)；多糖鐵復(fù)合物膠囊0.15 g口服，每天2次；縮宮素噴霧劑0.1 ml外用(即刻)；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第5天(2017年10月26日)：BPmax 140/94 mmHg,總蛋白41.9 g/L,白蛋白20.9 g/L,ALT 17.0 U/L,AST 24 U/L,ALP 125 U/L,Na+135.3 mmol/L,Ca2+1.93 mmol/L,Mg2+0.48 mmol/L,LDH 319 U/L,PLT 130.0×109/L,WBC 18.13×109/L,N% 86.6%,RBC 3.29×1012/L,Hb 91 g/L,HCT 29.1%,hs-CRP 141.3 mg/L。停用頭孢替唑鈉注射劑、多種微量元素注射液；予五加生化膠囊0.4 g口服，每天2次；杏香兔耳風(fēng)膠囊0.65 g口服，每天2次。入院第6天(2017年10月27日)：BPmax 142/92 mmHg,尿液沉渣及化學(xué)分析：WBC 3 777.8/μl,RBC 4 591.4/μl,RBC-M 826.5/FPH,WBC-M 680.0/FPH,隱血(+++),白細(xì)胞(+++),尿蛋白(++)。改普食；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第7天(2017年10月28日)：BPmax 146/100 mmHg，給予頭孢他啶注射劑3 g+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注,每天1次；寧泌泰膠囊0.38 g口服，每天2次；人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml,靜脈滴注(即刻)。入院第8天(2017年10月29日)：BPmax 146/94 mmHg,總蛋白52.6 g/L,白蛋白26.3 g/L,ALT 8 U/L,AST 21 U/L,ALP 134 U/L,Na+134.9 mmol/L,Mg2+0.49 mmol/L,LDH 288 U/L,PLT 333.0×109/L,WBC 18.07×109/L,N% 78.9%,RBC 3.76×1012/L,Hb 103.0 g/L,HCT 33.3%。給予人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第10天(2017年10月31日)：BPmax 138/90 mmHg ,尿液沉渣及化學(xué)分析：WBC 219.6/μl,RBC 199.4/μl,RBC-M 35.9/FPH,WBC-M 39.5/FPH,隱血：弱陽性(+-),尿蛋白(++)。給予人血白蛋白注射液5 g+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注(即刻)。入院第11天(2017年11月1日)：BPmax 128/88 mmHg,PLT 591.0×109/L,WBC 15.75×109/L，N% 78.7%,RBC 3.74×1012/L,Hb 102.0 g/L,HCT 33.3%。停用頭孢他啶注射劑。入院第12天(2017年11月2日)：患者恢復(fù)良好，予以出院。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 抗感染治療

2.1.1 圍術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物選擇：患者2017年10月23日行剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)切口類別為Ⅱ類，手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群，手術(shù)時可能污染手術(shù)部位引致感染，可能的污染菌為革蘭陰性桿菌、腸球菌、B組鏈球菌、厭氧菌。此類手術(shù)通常需預(yù)防使用抗菌藥物，可選擇第1、2代頭孢菌素，或聯(lián)合甲硝唑。研究表明[3-4]，頭孢替唑鈉效果優(yōu)于頭孢唑林鈉。該患者初始選擇頭孢替唑鈉注射劑合理。

2.1.2 預(yù)防使用抗菌藥物時機(jī)及療程：根據(jù)《外科手術(shù)部位感染的預(yù)防指南(2017)》和桑德福指南，剖腹產(chǎn)手術(shù)，在切開皮膚前給予抗生素預(yù)防可減少外科傷口感染及子宮內(nèi)膜炎。臨床藥師建議，予該患者切開皮膚前0.5 h預(yù)防使用頭孢替唑鈉注射劑2 g靜脈滴注(即刻)，血藥濃度達(dá)峰時間為15 min，半衰期為0.33 h，剖宮產(chǎn)術(shù)一般手術(shù)時間較短(<2 h)，術(shù)前給藥一次可保證手術(shù)部位暴露時局部組織中抗菌藥物已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過程中沾染細(xì)菌的藥物濃度。彭華等[5]報(bào)道，觀察組術(shù)前0.5～1 h予頭孢替唑鈉2.0 g靜脈滴注,術(shù)后12～24 h內(nèi)重復(fù)上述給藥1次,對照組術(shù)前、術(shù)中不予用藥,術(shù)后回病房應(yīng)用頭孢替唑鈉靜脈滴注,每天2次,連續(xù)3～5 d。結(jié)果顯示，2組術(shù)后病率、退熱時間、切口感染等比較均無顯著性差異(P>0.05)，說明剖宮產(chǎn)術(shù)期應(yīng)用單劑、術(shù)后短時間應(yīng)用抗生素預(yù)防術(shù)后感染是一種有效、可行的模式。該患者術(shù)后靜脈滴注頭孢替唑鈉注射劑超過24 h。臨床藥師提出，過度延長用藥時間并不能進(jìn)一步提高預(yù)防效果，且預(yù)防用藥時間>48 h，耐藥菌感染機(jī)會增加[6]。建議24 h后停止使用頭孢替唑鈉注射劑。

2.1.3 妊娠期尿路感染的抗感染治療：2017年10月26日患者查hs-CRP高，2017年10月27日尿液沉渣及化學(xué)分析示：WBC 3 777.8 /μl,隱血(+++),白細(xì)胞(+++),考慮尿路感染，2017年10月28日予頭孢他啶注射劑抗感染，口服寧泌泰膠囊清熱解毒，利濕通淋。臨床藥師提出，選擇使用抗菌藥物的途徑及品種不合理。根據(jù)《中國女性尿路感染診療專家共識》，新鮮清潔中段尿沉渣每高倍視野白細(xì)胞>5個，提示尿路感染；尿細(xì)菌學(xué)是診斷尿路感染的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。建議針對病原學(xué)治療：在留取該患者清潔中段尿樣本進(jìn)行病原學(xué)培養(yǎng)后，可予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療，獲知病原學(xué)檢測及藥敏試驗(yàn)結(jié)果后，結(jié)合先前的治療反應(yīng)調(diào)整用藥方案。下尿路感染的患者予口服治療，選取口服吸收良好的抗菌藥物品種，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。根據(jù)指南推薦，可選擇阿莫西林500 mg口服，每8小時1次，3～5 d[8]?；颊咻斪㈩^孢替唑鈉針和頭孢他啶針期間，臨床藥師建議暫停哺乳。因?yàn)樗幬锟勺匀橹置冢m頭孢菌素在乳汁中含量低，但存在對乳兒潛在影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》要求，哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。

2.2 妊娠期高血壓治療 妊娠期高血壓疾病應(yīng)根據(jù)病情的輕重緩急和分類進(jìn)行個體化治療。當(dāng)血壓≥160/110 mmHg時,需緊急處理并密切監(jiān)護(hù)。該患者血壓持續(xù)升高，入院第2天(2017年10月23日)BPmax 170/110 mmHg,有視覺障礙，AST水平升高，低蛋白血癥，尿蛋白(+++)，LDH水平升高，為重度子癇前期。予加用硝苯地平控釋片30 mg口服控制血壓，期間血壓控制不甚理想。根據(jù)指南[9]，臨床藥師建議使用拉貝洛爾靜脈注射：初始劑量20 mg，10 min后如未有效降壓則劑量加倍，最大單次劑量80 mg，直至血壓被控制，目標(biāo)值為舒張壓85 mmHg,收縮壓110～140 mmHg,以降低發(fā)生嚴(yán)重高血壓和其他并發(fā)癥的風(fēng)險；同時監(jiān)測血壓不低于130/80 mmHg，保證子宮胎盤血流灌注。每天最大總劑量220 mg。靜脈滴注：50～100 mg加入5%葡萄糖注射液250～500 ml，根據(jù)血壓調(diào)整滴速，血壓穩(wěn)定后改口服。后患者適時行剖宮產(chǎn)終止妊娠，血壓較前降低。臨床藥師密切監(jiān)護(hù)患者血壓，若產(chǎn)后血壓升高≥150/100 mmHg，應(yīng)繼續(xù)給予降壓治療。

2.3 硫酸鎂的合理使用 入院后患者高血壓持續(xù)升高，出現(xiàn)頭痛、視力模糊癥狀，為重度子癇前期。根據(jù)指南[2]，為預(yù)防孕婦驚厥，應(yīng)啟用硫酸鎂治療。預(yù)防重度子癇前期子癇發(fā)作，硫酸鎂負(fù)荷劑量可以2.5～5.0 g，依據(jù)孕婦個體和病情而定。該患者初始予2.5 g靜脈滴注持續(xù)30 min，安全合理；維持劑量為靜脈滴注1～2 g/h；24 h硫酸鎂總量25～30 g。為避免長期應(yīng)用對胎兒(嬰兒)鈣水平和骨質(zhì)的影響，臨床藥師建議及時評估病情，病情穩(wěn)定者在使用5～7 d后停用硫酸鎂；必要時間歇性應(yīng)用。輸注硫酸鎂注射液期間需監(jiān)護(hù)：(1)膝腱反射存在；(2)呼吸≥16 次/min；(3)尿量≥25 ml/h(即≥600 ml/d)；(4)監(jiān)測血清Mg2+濃度。備有10%葡萄糖酸鈣，治療Mg2+中毒。產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)使用硫酸鎂至少24～48 h，防止產(chǎn)后遲發(fā)或復(fù)發(fā)子癇前期—子癇，必要時還需再啟用硫酸鎂。

2.4 人血白蛋白的合理使用 該患者入院前后均存在嚴(yán)重低蛋白血癥，為子癇前期嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一，應(yīng)補(bǔ)充白蛋白或血漿，保持基礎(chǔ)血漿白蛋白水平以維持機(jī)體正常穩(wěn)態(tài)，同時注意配合應(yīng)用利尿劑[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道白蛋白、呋塞米輸液順序?qū)δI病綜合征患者的影響，研究得出結(jié)論：應(yīng)先輸注利尿劑，后輸注人血白蛋白，以減少蛋白的丟失，延長白蛋白在體內(nèi)的留存時間[10]。臨床藥師建議先予小劑量呋塞米，后輸注人血白蛋白，可避免或減少利尿劑的使用，以防血液濃縮、有效循環(huán)血量減少和高凝傾向，減少蛋白的丟失。為防止注射時機(jī)體組織大量脫水，可采用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液適當(dāng)稀釋后靜脈滴注(宜用備有濾網(wǎng)裝置的輸血器)[11]。滴注速度應(yīng)以每分鐘不超過2 ml(約60滴)為宜，但在開始15 min內(nèi)，應(yīng)特別注意速度緩慢，逐漸加至上述速度。

2.5 藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測 2017年10月22日19:30，該患者硫酸鎂靜脈滴注過程中，出現(xiàn)頭痛、雙側(cè)眼皮紅腫、呼吸平穩(wěn)，膝反射存在，尿量正常，血壓158/106 mmHg，予停止硫酸鎂靜脈滴注后，癥狀消失，現(xiàn)無不適主訴，胎動、胎心正常，繼續(xù)觀察。該患者硫酸鎂維持劑量為1.5 g/h靜脈滴注；24 h輸注硫酸鎂總量為17.5 g，用法用量在安全范圍內(nèi)。李文武報(bào)道[12]，157例硫酸鎂注射劑不良反應(yīng)/事件，硫酸鎂注射劑所致ADR/ADE累及胃腸系統(tǒng)損害(36.36%)，全身性損害(25.17%)。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、潮紅、頭暈及心悸等。該患者輸注硫酸鎂注射液過程中，不良反應(yīng)表現(xiàn)為頭痛，雙側(cè)眼皮紅腫。硫酸鎂注射液的藥品說明書對不良反應(yīng)的描述提到靜脈注射硫酸鎂常引起潮紅、出汗及口干等癥狀，臨床藥師分析，其頭痛可能為妊娠期高血壓重度子癇前期臨床表現(xiàn)；雙側(cè)眼皮紅腫可能與硫酸鎂注射液的擴(kuò)張血管有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道[13]，硫酸鎂靜脈滴注致皮疹、輸注部位局部疼痛，尿少、惡心、嘔吐，甚至過敏性休克等不良反應(yīng)。應(yīng)用硫酸鎂注射液時，應(yīng)高度警惕，重點(diǎn)觀察用藥前30 min內(nèi)的臨床反應(yīng)，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，并采取積極救治措施，以減少對患者的傷害。

2.6 中成藥的合理使用 患者先后予柏潔洗劑清熱解毒，燥濕殺蟲，止癢除帶；芪芳?xì)庋w粒補(bǔ)益氣血；五加生化益氣養(yǎng)血、活血祛瘀；杏香兔耳風(fēng)軟膠囊，清熱解毒，祛瘀生新；寧泌泰膠囊清熱解毒，利濕通淋。中成藥是由中醫(yī)古籍的經(jīng)典方劑衍化而來，使用中成藥也需遵循“辨證論治”的原則，遵照說明書和《中國藥典》《臨床用藥須知》，凡“禁用藥”妊娠期間絕對不能使用，“慎用藥”應(yīng)根據(jù)孕婦體質(zhì)及病情需要審慎使用，一般應(yīng)盡量避免應(yīng)用，以免發(fā)生醫(yī)療事故[14]；杏香兔耳風(fēng)軟膠囊說明書中明確，孕婦禁用；寧泌泰膠囊說明書中為孕婦慎服。孕婦使用中成藥應(yīng)在對病情綜合評估的基礎(chǔ)上，選擇相對安全的藥物。

綜上所述，在對本例妊娠期高血壓疾病患者治療過程中，臨床藥師關(guān)注患者抗感染、降壓、防治子癇、人血白蛋白合理使用、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和中成藥的合理使用，根據(jù)文獻(xiàn)指南、疾病的特點(diǎn)和藥物動力學(xué)藥效學(xué)，提出藥物調(diào)整和監(jiān)護(hù)方案，同時指出一些不合理用藥，促進(jìn)臨床合理用藥。