黃晉培，黃丹，王法軍，徐建鴻

（1 清華大學(xué)化學(xué)工程系，化學(xué)工程聯(lián)合國家重點實驗室，北京100084； 2 中化環(huán)境控股有限公司，北京100071）

引 言

霍夫曼重排反應(yīng)1881 年由Hofmann[1]提出，是制備伯胺及其衍生物的一種重要手段。經(jīng)典反應(yīng)條件以一級酰胺為起始物，在溴和堿的作用下，經(jīng)異氰酸酯中間體得到比起始物少一個碳原子的伯胺（圖1），所以又稱霍夫曼降解反應(yīng)。霍夫曼重排反應(yīng)除了可以制備難以直接合成的芳香或脂肪伯胺，當酰胺羰基的β 或γ 位具有羥基或氨基時，可以得到環(huán)狀的氨基甲酸酯或脲[2-4]。通過與其他化學(xué)反應(yīng)耦合還可以進一步拓寬霍夫曼重排反應(yīng)的應(yīng)用范圍，例如與鈀催化的烯丙基烷基化結(jié)合可以制備具有對映選擇性的高烯丙基胺衍生物[5]；與鉑催化的環(huán)化反應(yīng)結(jié)合可以制備吲哚或異喹啉[6]。由于氨基作為有機化學(xué)中最重要和最豐富的官能團之一，具有優(yōu)異的生物和化學(xué)活性，因此霍夫曼重排反應(yīng)常出現(xiàn)在藥物分子的合成路線中[7-18]，例如抗艾滋藥物奈韋拉平、抗癲癇藥物加巴噴丁以及保健藥物生物素等。另外，霍夫曼重排反應(yīng)還可以用來制備各種氨基功能化材料[19-26]，這些材料在吸附、藥物控緩釋、催化等方面有很好的應(yīng)用。

圖1 霍夫曼重排反應(yīng)過程Fig.1 Hofmann rearrangement reaction process

當前，霍夫曼重排反應(yīng)設(shè)備以間歇反應(yīng)釜為主。經(jīng)典鹵素和堿的反應(yīng)條件中，考慮到鹵素反應(yīng)試劑的高活性、腐蝕性以及反應(yīng)的強放熱，出于安全以及產(chǎn)品質(zhì)量的考慮，霍夫曼重排反應(yīng)通常分成兩階段進行，先通過低溫反應(yīng)，將酰胺轉(zhuǎn)化為N-鹵代酰胺、異氰酸酯等中間產(chǎn)物，再通過高溫反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。該種工藝雖然能獲得不錯的反應(yīng)收率，但是在大規(guī)模生產(chǎn)中由于間歇反應(yīng)器傳熱傳質(zhì)慢的缺點，該反應(yīng)過程仍存在較多問題，包括反應(yīng)周期長造成生產(chǎn)效率低，工藝廢水多造成后處理成本高；長時間低溫操作造成能耗較高；過程可控性差造成產(chǎn)品穩(wěn)定性低和存在安全風(fēng)險等。在當前國家全面構(gòu)建綠色制造體系、實現(xiàn)行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的大背景下，以上問題顯得尤為嚴峻。因此，開發(fā)綠色高效安全的霍夫曼重排反應(yīng)新工藝和新技術(shù)具有重要的意義。

在霍夫曼重排反應(yīng)發(fā)現(xiàn)至今100 多年的歷史里，有機化學(xué)研究者們不斷對反應(yīng)條件進行改進和優(yōu)化，在此基礎(chǔ)上發(fā)展了許多溫和、高選擇性的反應(yīng)工藝條件用于解決反應(yīng)活性高、可控性差等問題，主要包括鹵代試劑與堿的反應(yīng)條件和高價碘試劑的反應(yīng)條件兩大類[27]，為新酰胺底物的反應(yīng)方案設(shè)計提供了更多選擇。另一方面，微波輔助、電化學(xué)以及微化工技術(shù)等反應(yīng)過程強化技術(shù)的不斷發(fā)展，有效提高了化工過程的生產(chǎn)效率和可控性，為霍夫曼重排反應(yīng)過程強化提供了有利的條件。為進一步推動工業(yè)過程中霍夫曼重排反應(yīng)的高效、綠色和安全，本文將重點介紹有關(guān)霍夫曼重排反應(yīng)在反應(yīng)條件優(yōu)化和過程強化方面的最新研究進展。

1 霍夫曼重排反應(yīng)機理

霍夫曼重排反應(yīng)過程經(jīng)歷異氰酸酯中間體，反應(yīng)機理與柯提斯（Curtius）重排和洛森（Lossen）重排非常類似[28-33]。使用不同反應(yīng)試劑的霍夫曼重排反應(yīng)過程略有不同，主要可以由圖2 所示兩種反應(yīng)路徑概述。對于鹵代試劑（G-X）和堿的反應(yīng)條件，首先，酰胺在鹵代試劑的作用下形成氮-鹵取代酰胺；然后氮-鹵取代酰胺在堿的作用下脫去質(zhì)子，生成N-鹵酰胺鹽。該活性中間體由于氮原子處于嚴重的缺電子不穩(wěn)定狀態(tài)，易發(fā)生分子內(nèi)重排從鄰近碳原子獲得電子，從而得到中間產(chǎn)物異氰酸酯，該步反應(yīng)通常被認為是霍夫曼重排反應(yīng)的決速步。最后異氰酸酯會與水或醇反應(yīng)生成相應(yīng)的霍夫曼重排產(chǎn)物。而對于高價碘試劑的反應(yīng)條件，以PhIX2為例[34]，由于第一步反應(yīng)生成的氮取代酰胺中IPhX基團有很強的離去傾向，無須堿的參與重排也能順利發(fā)生。因此在高價碘試劑的反應(yīng)條件下，堿的使用不是必須的，反應(yīng)甚至可以在酸性條件下進行。另外，由于在霍夫曼重排反應(yīng)機理中鄰近基團的遷移過程既不是離子型歷程也不是自由基歷程，而是類似于周環(huán)反應(yīng)的協(xié)同歷程，從而保證了重排反應(yīng)完成后遷移基團本身的構(gòu)型保持不變，因此具有光學(xué)活性的基團在霍夫曼重排后構(gòu)型不變。這一反應(yīng)特點被廣泛用于具有光學(xué)活性產(chǎn)品的合成中[35-36]。

圖2 霍夫曼重排反應(yīng)機理Fig.2 General mechanistic aspect of Hofmann rearrangement

霍夫曼重排反應(yīng)過程中主要存在以下幾種副反應(yīng)：原料酰胺的水解，產(chǎn)物的過度鹵化，脲及?；宓纳傻龋@些副反應(yīng)對工藝參數(shù)的選擇以及產(chǎn)品收率都產(chǎn)生了重要的影響。雖然酰胺的活性比羧酸差，但是在強堿作用下，酰胺會發(fā)生堿性水解[37]。而過量的氧化劑（如次氯酸鈉）會造成產(chǎn)物胺進一步鹵化生成N-鹵胺[38]，這些N-鹵胺隨后容易發(fā)生降解得到腈等雜質(zhì)。反應(yīng)中間產(chǎn)物異氰酸酯除了水解或醇解生成正常的反應(yīng)產(chǎn)物外，還會分別與產(chǎn)物胺和原料酰胺或氮-鹵取代酰胺發(fā)生作用生成脲和?；?，這些副產(chǎn)物通常在反應(yīng)溶劑中只有較低的溶解度，容易造成工藝管線或閥門的堵塞，對反應(yīng)裝置的安全穩(wěn)定運行帶來巨大挑戰(zhàn)。

2 重排反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.1 反應(yīng)試劑的優(yōu)化

在霍夫曼重排反應(yīng)中，通過反應(yīng)試劑（氧化劑、堿等）的優(yōu)化來實現(xiàn)反應(yīng)選擇性的提高、反應(yīng)廢液的減少以及反應(yīng)效率的提高。

鹵素試劑（溴單質(zhì)、次氯酸鈉等）作為一種較強的氧化劑，在反應(yīng)過程中常存在反應(yīng)劇烈不可控，氧化副反應(yīng)多等問題，特別是對于以芳香酰胺為原料的霍夫曼重排反應(yīng)過程，容易出現(xiàn)芳香環(huán)鹵化或取代基氧化的情況。為提高反應(yīng)選擇性，簡單有效的方式是引入反應(yīng)活性更低的鹵代試劑來替代高活性的鹵素試劑。目前文獻報道最多的應(yīng)用于霍夫曼重排反應(yīng)的鹵代試劑是一種溫和的溴代試劑，N-溴代丁二酰亞胺（NBS），它可以在反應(yīng)中連續(xù)穩(wěn)定地提供低濃度分子溴。NBS通常與有機堿1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU）或甲醇鈉搭配用于非水溶劑中的霍夫曼重排反應(yīng)，對大部分脂肪和芳香酰胺底物都表現(xiàn)出了非常好的反應(yīng)效果[39-40]。盡管如此，NBS 仍存在很多局限性，例如自身穩(wěn)定性較差，吸電子基團取代芳香酰胺的反應(yīng)效果不佳等。Senanayake 等[41]的研究中指出，在使用NBS 作為霍夫曼重排反應(yīng)中的氧化劑時，反應(yīng)過程中實際起作用的活性物質(zhì)是N-溴代琥珀酸二甲鹽，低溫條件下重排反應(yīng)可以順利進行得到高產(chǎn)率產(chǎn)品。但是當反應(yīng)溫度超過20℃時，活性物質(zhì)的大量分解將會造成反應(yīng)的不完全。為保證反應(yīng)質(zhì)量，NBS 參與的霍夫曼重排反應(yīng)通常要求低溫反應(yīng)，反應(yīng)時間較長。因此為滿足反應(yīng)需要，更多可用于霍夫曼重排反應(yīng)的氧化劑被不斷研究出來，例如N,N-二溴對甲苯磺酰 胺（TsNBr2）、PhI(OCOCF3)2、PhIO 和Pb(OAc)2等[42-45]。Katuri 等[46]使用穩(wěn)定性更高的二氯二甲基海因（DCDMH）作為氧化劑，可以將反應(yīng)溫度提高到60℃，發(fā)現(xiàn)在DBU 或MeO-堿存在下，僅需1.1 當量DCDMH 就可以獲得較高收率的各種氨基甲酸酯產(chǎn)品，反應(yīng)時間從室溫下的數(shù)小時縮短到20 min，有效提高了反應(yīng)效率。Crane 等[47]采用三氯異氰脲酸（TCCA）作為氧化劑，在乙烯基、環(huán)丙基等官能團存在情況下，實現(xiàn)了高選擇性的霍夫曼重排。有機高價碘試劑通常擁有更高的氧化性，有望改善吸電子基團取代芳香酰胺的霍夫曼重排反應(yīng)效果，但采用此類試劑需考慮底物酰胺結(jié)構(gòu)中其他基團與高價碘試劑的反應(yīng)性問題。為提高高價碘試劑與取代苯環(huán)（如酚醚）的兼容性，Zhdankin 等[48]開發(fā)了一種相對溫和的有機三價碘試劑（PhINTs），可以有效降低碘試劑與芳香底物多種氧化副產(chǎn)物的生成，特別適用于取代苯甲酰胺包括p-NO2在內(nèi)的霍夫曼重排反應(yīng)。相關(guān)工藝條件如圖3所示。

除了氧化劑的選擇對霍夫曼重排反應(yīng)有顯著的影響外，堿性試劑的選擇也至關(guān)重要。在霍夫曼重排反應(yīng)過程中，堿的主要作用是奪去鹵取代氮原子上僅存的氫，促使分子內(nèi)重排的發(fā)生。然而強堿的反應(yīng)條件更容易導(dǎo)致酰胺水解等副反應(yīng)的發(fā)生。Gogoi 等[49]選用KF/Al2O3固體堿作為霍夫曼重排反應(yīng)試劑，取得了令人滿意的反應(yīng)結(jié)果。相比常規(guī)堿試劑，采用固體載體試劑可以提供溫和反應(yīng)環(huán)境，增強反應(yīng)選擇性，并且減少溶劑的浪費。而在利用霍夫曼重排反應(yīng)制備具有空間特異性五元環(huán)脲的研究中，Jevti? 等[50]發(fā)現(xiàn)相比其他常用的可溶性堿（DBU、KOH 等），采用LiOH 這種低溶解度的堿可以將芳基或芐基溴化的副產(chǎn)物最小化，從而有效提高霍夫曼重排反應(yīng)的選擇性，實現(xiàn)產(chǎn)品收率的提高。相關(guān)研究結(jié)果如圖4所示。

圖3 不同氧化劑下的霍夫曼重排反應(yīng)Fig.3 Hofmann rearrangement with different oxidants

2.2 反應(yīng)模式的改變

圖4 不同堿下的霍夫曼重排反應(yīng)Fig.4 Hofmann rearrangement with different bases

催化霍夫曼重排被認為是一種極具吸引力的反應(yīng)模式，可以有效降低昂貴氧化劑的使用[51]。Moriyama 等[52]將催化劑的KBr 原位氧化成活性溴化劑用于環(huán)酰亞胺的霍夫曼重排反應(yīng)，在這種新的反應(yīng)模式中，KBr 扮演著高效催化劑的作用。在篩選后的反應(yīng)條件下（KBr，t-BuOCl，t-BuOK，MeOH，60℃），以各種酰亞胺為反應(yīng)原料均能獲得理想的反應(yīng)收率。和傳統(tǒng)反應(yīng)條件相比，該方案避免了大量溴試劑的使用，仍獲得了相近的反應(yīng)收率和選擇性。Yoshimura 等[53]也開發(fā)了一種類似的催化反應(yīng)體系：以碘苯為催化劑，單過硫酸氫鉀（oxone，2KHSO5·KHSO4·K2SO4）作為廉價和環(huán)境安全的終端氧化劑，1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇（HFIP）、甲醇和水為反應(yīng)溶劑。通過原位生成三價碘活性氧化劑的方式，在溫和的條件下高收率地制備了各種氨基甲酸酯。特別地，雙環(huán)甲酰胺空間構(gòu)型保留的反應(yīng)結(jié)果進一步驗證了催化重排的機理與傳統(tǒng)高價碘試劑誘導(dǎo)的霍夫曼重排相似。研究結(jié)果如圖5所示。

離子液體具有不易揮發(fā)、環(huán)境友好、易分離、可循環(huán)使用的優(yōu)點，因而使用離子液體進行綠色催化與清潔合成技術(shù)符合化工可持續(xù)發(fā)展的思想[54-56]。通過新型離子液體氧化劑的開發(fā)可以實現(xiàn)霍夫曼重排反應(yīng)過程中氧化劑的回收再利用。Iinuma 等[57]制備了負載有三價碘試劑PhI(OAc)2的四烷基銨離子液體，用于包括霍夫曼重排反應(yīng)在內(nèi)的氧化反應(yīng)。研究中通過對離子液體的回收和再生，成功實現(xiàn)了三價碘試劑的循環(huán)使用，并且反應(yīng)結(jié)果表明循環(huán)后離子液體氧化劑仍具有出色的反應(yīng)性能（圖6）。

圖5 催化霍夫曼重排反應(yīng)Fig.5 Catalytic version of Hofmann rearrangement

3 重排反應(yīng)過程的強化

3.1 微波輔助

圖6 離子液體作為霍夫曼重排反應(yīng)氧化劑Fig.6 Hofmann rearrangement with ionic liquid

隨著商用微波反應(yīng)器的成熟，近年來微波輔助有機合成技術(shù)在有機合成、新藥開發(fā)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[58-60]。與傳統(tǒng)有機反應(yīng)加熱手段中熱量由表面?zhèn)鞯絻?nèi)部的方式不同，微波加熱手段可以實現(xiàn)反應(yīng)體系的快速“整體”加熱，從而達到有效縮短反應(yīng)時間、提高反應(yīng)選擇性和簡化反應(yīng)操作流程的目的。三溴異氰尿酸（TBCA）作為一種可回收再生、高原子利用率的鹵化劑在實現(xiàn)反應(yīng)綠色化的過程中有廣闊的應(yīng)用前景，然而由于反應(yīng)活性的問題并不是霍夫曼重排反應(yīng)氧化劑的優(yōu)選。Miranda 等[61]借助商用微波反應(yīng)器（Anton-Paar Monowave 300）有效解決了以上問題。在TBCA/ KOH/MeOH 反應(yīng)條件中，反應(yīng)溫度60℃條件下，通過微波加熱可以將反應(yīng)時間從原先的90 min以上縮短到5 min，并且反應(yīng)選擇性和產(chǎn)品收率也有明顯提高，沒有溴化副產(chǎn)物的生成（圖7），為通過綠色反應(yīng)試劑實現(xiàn)高效霍夫曼重排反應(yīng)提供了范例。

3.2 電化學(xué)合成

圖7 微波輔助下的霍夫曼重排反應(yīng)Fig.7 Hofmann rearrangement with microwave assistance

由于可以有效避免危險有毒氧化還原試劑的使用，電化學(xué)合成被公認為是一種安全有效、環(huán)境友好的有機物氧化還原方法[62-64]。和經(jīng)典的霍夫曼重排反應(yīng)相比，電化學(xué)條件下的霍夫曼重排反應(yīng)理論上只需要催化劑量的溴化物.在電解條件下陽極產(chǎn)生的溴和陰極產(chǎn)生的堿會迅速參與到霍夫曼重排反應(yīng)中[65]，從而確保整個體系基本保持中性，該種方法特別適用于對酸和堿都敏感的酰胺底物，例如含有環(huán)氧結(jié)構(gòu)的酰胺分子[66]。Li等[67]在NaBr的介導(dǎo)下成功實現(xiàn)了電化學(xué)條件下的霍夫曼重排反應(yīng)。該方法綠色、高效，在無外加氧化劑的情況下具備高原子經(jīng)濟性、良好的官能團耐受性以及操作簡單性等優(yōu)點。研究中還通過對萘普生（naproxen）、脫氫膽酸（dehydrocholic acid）和金剛胺（amantadine）等藥物中間體的克級合成證明了該方法的實用性（圖8）。

圖8 電化學(xué)霍夫曼重排Fig.8 Electrochemical Hofmann rearrangement

3.3 微化工技術(shù)

微化工技術(shù)具有傳熱傳質(zhì)快、過程可控、連續(xù)化反應(yīng)、本質(zhì)安全和易于放大等特點，已廣泛應(yīng)用于化學(xué)、化工、生物等眾多領(lǐng)域，特別是精細、醫(yī)藥等高端化學(xué)品制造[68-74]?！度蚬こ糖把?019》中提到，通過該項技術(shù)“可實現(xiàn)化工過程強化、過程安全和節(jié)能減排，對我國傳統(tǒng)化工產(chǎn)業(yè)升級、改善化工過程安全和環(huán)境保護有重要意義”。對于目前工業(yè)生產(chǎn)過程中霍夫曼重排反應(yīng)所面臨生產(chǎn)效率、安全和環(huán)保等問題，微化工技術(shù)提供了有效的解決手段。Ley 等[75]在商用微化工平臺（Advion NanoTek LFTM）上以NBS/DBU/MeOH 為反應(yīng)條件，憑借微化工系統(tǒng)安全可控的特性，實現(xiàn)了苯甲酰胺及其衍生物高溫（120℃）、快速（1 min）、連續(xù)的霍夫曼重排反應(yīng)。盡管最終反應(yīng)產(chǎn)率（79%）離實際應(yīng)用還有一定差距（圖9），但是對后續(xù)借助微化工系統(tǒng)實現(xiàn)霍夫曼重排反應(yīng)強化有積極的借鑒意義。

對于年產(chǎn)量達到4000 t以上的醫(yī)藥產(chǎn)品加巴噴丁而言，水介質(zhì)中的NaClO/NaOH 作為反應(yīng)試劑進行霍夫曼重排反應(yīng)一方面更符合環(huán)保和經(jīng)濟的原則，另一方面，對于最終產(chǎn)品為胺的反應(yīng)，通過醇類反應(yīng)介質(zhì)得到的酰胺酯再通過水解得到胺的反應(yīng)過程中存在不小的產(chǎn)品損失[46]。因此在實際加巴噴丁生產(chǎn)過程中，制藥企業(yè)更傾向于使用水介質(zhì)中的NaClO/NaOH 作為反應(yīng)試劑進行霍夫曼重排反應(yīng)。然而高活性的反應(yīng)試劑為工業(yè)生產(chǎn)帶來了巨大的考驗，反應(yīng)液混合不均與受熱不均都將會造成副反應(yīng)的加劇，例如產(chǎn)物胺的過度氧化與脲類副產(chǎn)物的生成。Huang 等[76]借助微篩孔反應(yīng)器與反應(yīng)盤管的組合，在高溫下實現(xiàn)兩股反應(yīng)液的快速高效混合，并通過對反應(yīng)時間和溫度的精確控制，將原本需要低溫、高溫兩階段進行的經(jīng)典霍夫曼重排反應(yīng)簡化為一步高溫連續(xù)進行，同時實現(xiàn)了反應(yīng)的高選擇性和高收率，反應(yīng)時間5～7 min，產(chǎn)物收率達到99%。與釜式間歇工藝相比，在保證產(chǎn)率提升（～3%）的前提下，試劑用量降低約30%，生產(chǎn)周期縮短95%左右（圖10）。因此，連續(xù)反應(yīng)新工藝大大提高了反應(yīng)試劑的利用率，減少原料成本；大幅縮短周期，減少反應(yīng)流程，提高生產(chǎn)效率；可實現(xiàn)自動化生產(chǎn)，節(jié)約人力成本，保證過程穩(wěn)定性。類似的微化工系統(tǒng)也成功應(yīng)用到環(huán)丙胺的高效連續(xù)合成中，反應(yīng)時間可以縮短到4 min，環(huán)丙胺收率達到95%～96%[77]。

圖9 微反應(yīng)平臺進行霍夫曼重排反應(yīng)Fig.9 Hofmann rearrangement using microreactor platform

圖10 微反應(yīng)技術(shù)連續(xù)合成加巴噴丁Fig.10 Continuous synthesis of Gabapentin with a microreaction system

4 結(jié)論與展望

從以上最新研究進展可以看到，為滿足化工過程綠色安全的重大需求，霍夫曼重排反應(yīng)試劑和工藝正不斷推陳出新，向著高效和可持續(xù)化方向發(fā)展。而新型反應(yīng)過程強化技術(shù)的開發(fā)與應(yīng)用，則為提高霍夫曼重排反應(yīng)過程效率、解決生產(chǎn)過程中的瓶頸問題創(chuàng)造了有利條件。對于未來關(guān)于霍夫曼重排反應(yīng)過程的發(fā)展，應(yīng)該在以下幾個方面加強研究。

（1）反應(yīng)動力學(xué)的研究。現(xiàn)有研究主要集中在反應(yīng)機理層面的討論，缺乏對于主副反應(yīng)動力學(xué)的研究。通過對反應(yīng)動力學(xué)的深入研究，可以揭示反應(yīng)選擇性的影響規(guī)律以及反應(yīng)過程強化的方向。

（2）過程在線分析技術(shù)的應(yīng)用。通過過程在線分析技術(shù)（如在線紅外光譜、在線紫外光譜、在線拉曼光譜等）可以更及時地準確獲取反應(yīng)信息，不僅可以顯著提高工藝開發(fā)的整體效率，還能監(jiān)控工業(yè)生產(chǎn)中的反應(yīng)進程，實現(xiàn)過程實時監(jiān)控。

（3）新工藝技術(shù)的實際應(yīng)用。目前大多數(shù)新工藝的研究還只是停留在低反應(yīng)濃度水平，實際濃度的反應(yīng)性能還有待研究，其進一步的放大規(guī)律也有待考察；同時，有待于加強微化工技術(shù)等反應(yīng)過程強化技術(shù)在霍夫曼重排反應(yīng)過程實際應(yīng)用的探索。