張建國 陸穎芝 邵艷 楊云云 黃關(guān)宏 馬兆明

連云港市第二人民醫(yī)院連云港市腫瘤醫(yī)院食管腫瘤科 222023

我國是全球食管癌新發(fā)病例最多的國家，最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，食管癌高居我國惡性腫瘤死亡第4 位；2015 年我國因食管癌死亡人數(shù)大約有18.8 萬例［1-2］。雖近年來治療食管癌的技術(shù)、手段、設(shè)備有了很大進(jìn)步，也出現(xiàn)一些新的化療、抗血管生成及免疫治療藥物［3-7］，但食管癌的治療效果仍較差。食管鱗狀細(xì)胞癌是我國食管癌患者中最常見的病理類型，對放射線敏感，放射治療是其重要治療手段。因此，研究可在治療前甄別出與放療近期療效及預(yù)后相關(guān)的特異指標(biāo)來指導(dǎo)臨床治療將有重要意義。

預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）由血清白蛋白值和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算而來，起初用于評估胃腸外科和心臟外科患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。近年許多研究發(fā)現(xiàn)，PNI 與消化道惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，其在食管鱗狀細(xì)胞癌手術(shù)患者中的研究顯示，PNI是食管癌預(yù)后的一個(gè)正相關(guān)指標(biāo)，并與食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率關(guān)系密切［8-10］。目前PNI 在食管鱗狀細(xì)胞癌放射治療方面的研究較少，本研究探討PNI 在食管鱗狀細(xì)胞癌放射治療后近期療效及預(yù)后判斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015 年1 月至2017 年12 月就診于本院的食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理診斷為食管鱗狀細(xì)胞癌；⑵放療前7 d 內(nèi)有完整的血常規(guī)、肝功能報(bào)告；⑶所有患者均行放療或同步放化療；⑷未行手術(shù)治療者；⑸無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴治療前合并有其他系統(tǒng)疾病，如血液疾病，心、腦、腎臟等疾??；⑵治療前存在感染；⑶存在自身免疫相關(guān)性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等；⑷入院前外院進(jìn)行過治療者；⑸臨床資料及隨訪不完整。共入組152 例，男102 例，女50 例，中位年齡是72歲（54～86歲）；病變部位：食管頸段16例，胸上段36 例，胸中段77 例，胸下段23 例；參照非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期［11］，其中Ⅰ期69 例，Ⅱ期43 例，Ⅲ期40 例。本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 PNI 計(jì)算 所有患者均在放療前1 周內(nèi)檢測血常規(guī)和檢查肝功能，根據(jù)其結(jié)果，計(jì)算PNI 值。計(jì)算公式為PNI=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）［10］。

1.3 放療方法 采用瓦里安直線加速器，6MV-X 線放療。所有患者均仰臥位使用螺旋CT 進(jìn)行定位掃描，勾畫靶區(qū)及周圍正常器官。腫瘤靶區(qū)（GTV）：綜合CT 掃描圖像、食管造影、胃鏡、PET-CT 檢查結(jié)果確定；GTVnd（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）：CT 所見的短徑≥1.0 cm 轉(zhuǎn)移性頸部及縱隔腫大淋巴結(jié)（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與食管原發(fā)病灶距離較遠(yuǎn)時(shí)獨(dú)立勾畫）；臨床靶體積（CTV）包括GTV、GTVnd 及相應(yīng)淋巴引流區(qū)，并在GTV 上下方向外擴(kuò)3.0～5.0 cm，或在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CT 層面上下各放1.5 cm，GTV 和GTVnd 前后左右外擴(kuò)0.8 cm，計(jì)劃靶體積（PTV）為CTV 外放0.5 cm。放療方法采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，由物理師按照放療計(jì)劃單制定治療方案，要求95%的PTV接受100%以上的處方劑量。PTV放療劑量60.0～63.0 Gy，30次/6周，2.0～2.1 Gy/次，1次/d，5次/周。雙肺V20≤25%，肺平均劑量≤13.0 Gy，心臟V30≤40%，V40≤30%，脊髓最大劑量≤43.0 Gy。

1.4 評價(jià)指標(biāo) 放療結(jié)束后1～3 個(gè)月行食管鋇餐造影檢查，近期療效評價(jià)采用萬鈞食管癌放射治療后即時(shí)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［12］：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無效（NR），以CR+PR計(jì)算有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。其中計(jì)數(shù)資料對比采用χ2檢驗(yàn)。生存數(shù)據(jù)來自患者電子病歷記錄、電話及微信隨訪。OS 是從放療開始時(shí)間計(jì)算至隨訪終點(diǎn)或患者死亡時(shí)間。所有患者隨訪均從放療開始計(jì)算至死亡，隨訪至2019年12月。通過受試者工作曲線（ROC）確定PNI 的最佳截點(diǎn)值。采用Kaplan-Meier 方法構(gòu)建生存曲線，組間差異比較用Log-rank 檢驗(yàn)，單因素及多因素的分析運(yùn)用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ROC 曲線 本研究采用2 年OS 根據(jù)ROC 曲線確定 PNI 最佳截點(diǎn)值，PNI 曲線下面積（AUC）為 0.717，P＜0.001。最大 Youden 指數(shù)為 0.372，對應(yīng) PNI 值為 48.9，敏感度為89.1%、特異度72.6%，將152 例患者，按PNI 截點(diǎn)值48.9 分為高 PNI 組（＞48.9）56 例及低 PNI 組（≤48.9）96 例。見圖1。

2.2 PNI 與食管鱗癌患者臨床資料的關(guān)系 PNI 與ESCC 患者的食管癌病灶長度、T 分期、臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），與患者年齡、性別、腫瘤部位無相關(guān)性（均P＞0.05）。見表1。

2.3 PNI 與食管鱗癌放療療效的關(guān)系 152 例食管鱗癌患者放療有效121 例，有效率為79.60%。高PNI 組患者放療近期療效為98.2%，明顯高于低PNI 組的68.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 PNI與食管鱗癌患者臨床資料的關(guān)系

2.4 PNI 與食管鱗癌患者預(yù)后的關(guān)系 152 例患者隨訪 6～56 月，截止隨訪時(shí)間，38 例患者生存，1 年生存率66.4%，2 年生存率38.2%，中位生存時(shí)間為18.2 個(gè)月。將患者年齡、性別、腫瘤部位、病灶長度、T分期、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為影響ESCC 患者的預(yù)后因素，行l(wèi)og-rank 檢驗(yàn)，并用 Kaplan-Meier 構(gòu)建生存曲線。結(jié)果顯示：PNI≤48.9 組（中位生存期13 個(gè)月）較PNI＞48.9（中位生存期26 個(gè)月）組縮短（P＜0.05，圖2）；腫瘤長度≤5.0 cm（中位生存期25 個(gè)月）組OS 與腫瘤長度＞5.0 cm（中位生存期13 個(gè)月）組比較延長（P＜0.05，圖3）；化療組（中位生存期19 個(gè)月）OS 較未化療組（中位生存期1 個(gè)月）延長（P＜0.05，圖4），臨床T 分期中 T1、T2、T3、T4 期中位生存時(shí)間分別為 27 月、23 月、15 月、11 月。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（中位生存期19 個(gè)月）組OS較有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（中位生存期12 個(gè)月）組延長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.072）；臨床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期中位生存時(shí)間分別為25月、17月、11月。

圖1 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)的ROC曲線（曲線下面積=0.717）

2.5 單因素及多因素分析 在單因素回歸分析中，與OS有顯著相關(guān)性的因素為腫瘤長度、T分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、是否化療及PNI，見表3；將單因素分析有意義的變量納入多因素分析顯示：PNI（P=0.005）及是否化療是影響食管鱗癌放療患者預(yù)后的獨(dú)立因素，見表3。

圖2 PNI兩組食管鱗癌放療患者總生存時(shí)間曲線

3 討 論

免疫因素和營養(yǎng)狀態(tài)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，已被大量研究證實(shí)［13］。血液淋巴細(xì)胞和血清白蛋白決定PNI 的大小，在一定程度可反映人體免疫及營養(yǎng)狀態(tài)［14-15］。許多研究數(shù)據(jù)表明，PNI與多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)［16-18］。

PNI 與惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)，以下因素可能解釋。⑴淋巴細(xì)胞幾乎占正常人白細(xì)胞總數(shù)的30%，具有對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和防御能力；另外淋巴細(xì)胞能分泌一些細(xì)胞因子如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α，這些細(xì)胞因子具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，因而淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、功能降低，損害機(jī)體的抗腫瘤能力，進(jìn)而影響患者預(yù)后［14，19-22］。⑵白蛋白在人體內(nèi)發(fā)揮很重要的生理功能，如維持膠體滲透壓、充當(dāng)抗氧化劑清除氧自由基、抗血小板等。Kim S 等［23］研究認(rèn)為以下3 種方式可能是低白蛋白血癥影響患者預(yù)后的原因。第一，白蛋白是一種人體營養(yǎng)狀況的標(biāo)記物，低白蛋白血癥預(yù)示患者營養(yǎng)狀況差，提示預(yù)后不佳。其次，白蛋白也是一種抗氧化劑，且是一種有藥理學(xué)特性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，白蛋白減少或缺乏致使這種能力降低，甚至缺乏，導(dǎo)致患者預(yù)后差。第三，白蛋白也是一種負(fù)性急性期蛋白，低白蛋白血癥提示患者炎癥狀態(tài)的上升，可導(dǎo)致預(yù)后不良。

在食管癌手術(shù)治療方面，PNI 的研究較多。Hirahara N等［10］的研究入組了169 例行根治性手術(shù)治療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，其將術(shù)前PNI 水平的最佳截點(diǎn)值設(shè)為49.2，多變量分析顯示pTNM- III 期、PNI＜49.2 是腫瘤特異性生存率（CSS）的獨(dú)立不良預(yù)測因素；年齡＞70、pTNM-III 期、PNI＜49.2 是OS 的獨(dú)立不良預(yù)測因素；在非老年患者中，pTNM-III 期和 PNI＜49.2 為 CSS 和 OS 的獨(dú)立不良預(yù)測因素。Okadome K 等［17］通過免疫組化方法檢測了337 例手術(shù)治療的食管癌組織中腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILS）及CD8的表達(dá)水平，分析了PNI、TILS、CD8的相關(guān)性及其與臨床結(jié)果間的關(guān)系，45.0作為PNI最佳截止值，結(jié)果顯示：低PNI組患者的總生存率明顯差于高PNI 組，PNI 與TILS 表達(dá)水平和CD8陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著相關(guān)；PNI也是影響食管手術(shù)患者的獨(dú)立預(yù)后因素。王巖等［18］研究了PNI 與手術(shù)治療老年食管腺癌患者的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PNI 與患者腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、術(shù)后排氣相關(guān)；PNI 也是影響老年食管腺癌手術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立因素。日本的一項(xiàng)研究入組了191 例至少接受過1 次順鉑和5-氟尿嘧啶化療的食管癌患者，該研究顯示：0～2 級血液毒性患者的PNI 為（47.5±5.8），高于3～4 級患者的（40.3±6.7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PNI 組患者的中位生存期為15 月，顯著低于高PNI 組患者的66 月；COX 多因素分析顯示，PNI 及分期是影響食管癌化療患者OS 的獨(dú)立預(yù)后因素［24］。以上研究表明，PNI 在預(yù)測手術(shù)治療及非手術(shù)治療（化療為主）食管癌患者的預(yù)后方面有重要價(jià)值。

圖3 食管鱗癌放療患者病灶長度總生存時(shí)間曲線

圖4 食管鱗癌患者是否化療總生存時(shí)間曲線

表3 影響食管鱗癌患者總生存時(shí)間的單因素及多因素分析

目前關(guān)于PNI 與食管鱗狀細(xì)胞癌放療療效及預(yù)后關(guān)系的研究較少。最近徐瑩瑩等［25］研究報(bào)道了放療前PNI（最佳cut off 值為50.1）與老年食管鱗狀細(xì)胞癌放療患者的關(guān)系，該研究顯示，高PNI 組老年患者放療有效率高于低PNI組；高 PNI 組 1、2、3 年總生存率明顯高于低 PNI 組；多因素分析顯示，PNI為影響老年食管鱗狀細(xì)胞癌患者放療的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究顯示，放療前PNI 與患者病灶長度、T 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床TNM 分期相關(guān)；高PNI組患者放療近期療效明顯高于低PNI 組；PNI≤48.9、病灶長度＞5.0 cm、T3+T4 期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期Ⅱ+Ⅲ期患者較PNI＞48.9、病灶長度≤5.0 cm、T1+T2、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期Ⅰ期患者預(yù)后差；多因素分析顯示，PNI 是影響食管鱗癌放療患者的獨(dú)立預(yù)后因素。與以上研究結(jié)果一致。本研究PNI最佳截止值為48.9，與以上研究也相近。

綜上所述，在預(yù)測食管癌放療療效及預(yù)后方面，放療前PNI可能是一個(gè)簡單、便捷、無創(chuàng)、不增加患者費(fèi)用且有效的指標(biāo)。但本研究是單中心、小樣本的回顧性研究，在患者選擇及數(shù)據(jù)收集過程中可能存在選擇性偏倚。因此，仍需要更大樣本的前瞻性臨床及基礎(chǔ)研究來明確PNI 在食管癌患者預(yù)后判斷中的作用及機(jī)制。另外，由于不同研究中所使用的PNI 臨界值不同，如何更科學(xué)、更準(zhǔn)確地設(shè)定PNI 臨界值來獲得最佳的敏感度及特異度也需進(jìn)一步研究。