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        藥物治療糖尿病性勃起功能障礙的研究進(jìn)展

        2021-04-17 22:09:36于文杰金勇君審校
        關(guān)鍵詞:藿苷海綿體陰莖

        于文杰 金勇君(審校)

        濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 264100

        男性勃起功能障礙(erectile dysfunction,ED)是指陰莖持續(xù)不能達(dá)到或維持足夠的勃起以完成滿意的性生活的現(xiàn)象,病程常持續(xù)3 個(gè)月以上。研究認(rèn)為,患有糖尿病的ED的發(fā)病率是沒(méi)有糖尿病患者的3 倍[1-2]。糖尿病患者發(fā)生ED 的過(guò)程涉及多種病理生理因素,包括氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生、多元醇途徑的激活、神經(jīng)生長(zhǎng)因子的缺乏、蛋白激酶C 的功能障礙等,保守藥物治療仍是糖尿病男性勃起功能障礙(DMED)的初始及關(guān)鍵步驟,近年來(lái),藥物治療不再局限于對(duì)癥治療,而是基于DMED 的發(fā)病機(jī)制采用了創(chuàng)新的手段發(fā)展出來(lái)的綜合治療方法,使DMED 的治療取得顯著進(jìn)展。本文就治療DMED 的藥物種類(lèi)及不同給藥方式進(jìn)行綜述。

        1 口服藥物治療

        1.1 5 -磷酸二酯酶抑制劑(PDE5-Is) 1998 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)枸櫞酸西地那非(sildenafil)進(jìn)入臨床,自此之后,其他PDE5抑制劑藥物如伐地那非、他達(dá)拉非、阿伐那非等相繼出現(xiàn),并作為一線藥物治療ED[3]。其主要的作用機(jī)制為通過(guò)阻斷cGMP 來(lái)松弛陰莖海綿體平滑肌,從而增強(qiáng)勃起功能,除外,PDE5抑制劑對(duì)糖尿病患者控制血糖及調(diào)節(jié)血脂異常等方面也發(fā)揮重要作用,但其與α 受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí),可能發(fā)生低血壓,其他不良反應(yīng)包括頭痛、消化不良、潮紅和視力障礙等。目前歐盟國(guó)家批準(zhǔn)作為有效治療藥物共7種,其中包括西地那非(sidenafil)、他達(dá)拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、阿伐那非(avanafil)4 種,另外兩種,烏地那非(udenafil)和米羅那非(mirodenafil)僅批準(zhǔn)在韓國(guó)使用,創(chuàng)新型PDE5-Is-TPN 729MA仍在臨床試驗(yàn)階段。

        1.2 5 -羥色胺受體激動(dòng)劑 曲唑酮(Trazodone),一種四環(huán)類(lèi)非典型抗抑郁藥,其代謝物可激動(dòng)5-羥色胺受體(5-HT2C)促進(jìn)勃起功能。古老的研究認(rèn)為,其在改善糖尿病繼發(fā)勃起功能障礙方面有較好的療效[4],最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嗜睡、視力模糊,并且會(huì)引起異常勃起,由于其作用及安全性有限,故臨床上暫未將其作為DMED 的主要治療藥物。

        1.3 醛糖還原酶抑制劑 多元醇途徑的增加在糖尿病性勃起功能障礙的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,肌醇的耗竭會(huì)降低Na/KATPase 活性,并導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變,依帕司他作為醛糖還原酶(AR)的抑制劑,也是多元醇途徑的限速酶,因其能夠增加神經(jīng)纖維的數(shù)量及直徑,已被應(yīng)用于臨床來(lái)改善糖尿病周?chē)窠?jīng)病變。已有研究表明,在AR基因敲除小鼠中,一氧化氮生成的重要酶——神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)上調(diào),任何影響來(lái)自神經(jīng)末梢或血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO的形成因素均有可能影響陰莖平滑肌的松弛,進(jìn)而減少流入海綿體的血液流量,最終導(dǎo)致勃起功能障礙[5]。Yang BB 等[6]研究表明,與對(duì)照組相比,依帕司他治療后大鼠陰莖背神經(jīng)中nNOS的表達(dá)明顯升高,提示依帕司他可提高nNOS 的水平,促進(jìn)大鼠陰莖的神經(jīng)纖維的再生,這在以往的研究中尚未見(jiàn)報(bào)道,但目前只在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),血管和氧化應(yīng)激的作用尚待證實(shí)。

        1.4 α2受體阻滯劑 有限的研究認(rèn)為育亨賓可作為治療糖尿病性勃起功能障礙的一種有前途的藥物,因其中含有豐富的生物堿——Yohimbine,它可阻斷α2受體,擴(kuò)張陰莖動(dòng)脈,增加陰莖海綿竇血流量。在非器質(zhì)性ED 患者的研究顯示,與安慰劑相比,育亨賓改善勃起障礙具有一定的療效,且有效率可控制在34%~73%。其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括焦慮、震顫、心悸和高血壓等,由于其危險(xiǎn)性較強(qiáng),目前臨床上并未廣泛應(yīng)用。

        2 海綿體內(nèi)注射(ICI)

        海綿體內(nèi)注射藥物可作為重癥男性勃起功能障礙、糖尿病相關(guān)性的勃起功能障礙或?qū)DE5 抑制劑不敏感的患者及海綿體神經(jīng)損傷和根治性前列腺切除術(shù)后患者的二線治療手段。其機(jī)制主要通過(guò)增加肌肉與膠原的比例來(lái)改善血管內(nèi)皮功能和海綿體平滑肌的血流動(dòng)力學(xué)。

        2.1 血管活性物質(zhì) 糖尿病海綿體神經(jīng)損傷和平滑肌細(xì)胞的相對(duì)丟失是陰莖纖維化發(fā)展過(guò)程中的重要因素,過(guò)程中慢性缺血的發(fā)生和NO-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的減少與最終的海綿體纖維化相關(guān)。前列地爾是目前唯一一種獲得FDA 批準(zhǔn)的藥物,其主要作用機(jī)制為通過(guò)刺激cAMP 的產(chǎn)生,隨后細(xì)胞內(nèi)鈣的吸收,最終導(dǎo)致平滑肌松弛和陰莖勃起[7],其最主要的不良反應(yīng)為心搏停止、胃腸道梗阻等。

        2.2 競(jìng)爭(zhēng)性M 受體拮抗劑 近年來(lái),有研究認(rèn)為,在海綿體內(nèi)注射競(jìng)爭(zhēng)性M 受體阻滯劑可能增加勃起反應(yīng),其中代表藥物為非索替羅定,但具體作用機(jī)制尚不清楚,Yilmaz-Oral D 等[8]將非索替羅定注射于糖尿病大鼠的海綿體內(nèi),發(fā)現(xiàn)其海綿體內(nèi)壓注射后明顯升高,利用硝苯地平抑制其舒張作用,其抑制率可高達(dá)58%,他們認(rèn)為該藥潛在的作用機(jī)制可能是阻斷了與NO-cGMP 途徑無(wú)關(guān)的L 型鈣通道。

        2.3 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSC) 干細(xì)胞(SCs)具有增強(qiáng)細(xì)胞存活和血管生成,促進(jìn)抗凋亡、抗炎和抗纖維化的作用,是糖尿病合并ED 治療中一種新興的治療手段,但很少有臨床前試驗(yàn)報(bào)道SCs 移植可以恢復(fù)糖尿病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物受損的勃起功能。Al Demour S 等[9]連續(xù)兩次將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞海綿體內(nèi)注射,結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入的患者在EHS、IIEF-15 及其所有子類(lèi)別方面都有改善,且無(wú)明顯不良反應(yīng),首次證明自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞海綿體內(nèi)注射治療DMED 患者的耐受性、安全性和有效性,為DMED 患者提供了新的希望。

        3 尿道內(nèi)栓劑

        合成前列腺素E1 是尿道內(nèi)藥物性促進(jìn)勃起的一種最常用的栓劑,于1996 年獲得FDA 批準(zhǔn)。最近的一項(xiàng)研究表明,前列地爾作為尿道內(nèi)栓劑可保護(hù)二甲雙胍治療的2 型糖尿病性勃起功能障礙的患者免受造影劑引起的腎病的影響[10]。

        4 局部應(yīng)用藥物

        姜黃素納米粒是一種天然的抗炎藥,在治療1 型糖尿病相關(guān)ED 的臨床前研究中顯示出良好的前景。然而,口服給藥后生物利用度限制了其療效,Draganski A 等[11]發(fā)現(xiàn)與空白對(duì)照組相比,其局部利用納米粒凝膠的糖尿病大鼠的陰莖干勃起功能明顯增強(qiáng),其原因可能是:(1)姜黃素納米粒能夠穿透腹部皮膚,并在毛囊中滯留24 h,隨后釋放系統(tǒng)活性姜黃素;(2)從姜黃素納米粒中釋放的姜黃素可以治療ED;(3)對(duì)勃起功能的影響與姜黃素誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。雖然目前仍缺乏對(duì)納米顆粒療法的人體研究,但這似乎仍可作為一個(gè)有希望的工具來(lái)替代DMED 的傳統(tǒng)療法。

        5 激素替代療法

        性腺機(jī)能減退定義為血清總睪酮<3.2 ng/ml(11 nmol/L)和游離睪酮<64 pg/ml(220 pmol/L)。最近研究報(bào)告顯示,高達(dá)40%的2 型糖尿病男性有睪丸激素缺乏癥。補(bǔ)充睪酮激素可以抑制精子生成,提高紅細(xì)胞壓積水平,刺激前列腺生長(zhǎng);也可提高男性性欲[12]。研究認(rèn)為,補(bǔ)充睪酮激素可作為一種潛在的治療方法來(lái)改善對(duì)PDE-5抑制劑無(wú)反應(yīng)的DMED患者。

        6 中醫(yī)中藥治療

        中醫(yī)認(rèn)為DMED 病變主要在腎臟,“陰虛內(nèi)熱”“氣滯血瘀”是其主要致病因素,中藥中的有效活性成分不僅能促進(jìn)葡萄糖苷酶的活性,還能改善外周血管的血供,從而達(dá)到治療的目的。中醫(yī)因其獨(dú)特的診療體系,通過(guò)多方面、多目標(biāo)的機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體整體功能,在治療DMED 方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

        6.1 淫羊藿苷 淫羊藿苷是從中草藥淫羊藿中提取的一種黃酮類(lèi)化合物,因其具有抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等多種作用而備受關(guān)注。Wang X 等[13]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠改善間充質(zhì)干細(xì)胞(ADSCs)對(duì)糖尿病相關(guān)性ED 的治療效果,其機(jī)制主要是通過(guò)抑制Bax、caspase-3 等氧化條件下凋亡相關(guān)蛋白的上調(diào),促進(jìn)抗凋亡因子BCL2 的表達(dá),從而保護(hù)ADSCs免受氧化應(yīng)激。盡管通過(guò)給藥ADSCs和淫羊藿苷改善DMED 的效果,但灌胃給藥的淫羊藿苷可在活體大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其代謝衍生物,如淫羊藿苷Ⅱ,因此,淫羊藿苷Ⅱ和其他衍生物是否也出現(xiàn)在ADSCs海綿體中需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

        6.2 丹參注射液 已有研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液能增加ED 患者海綿體組織中的低水平動(dòng)脈血供。最近的一項(xiàng)研究認(rèn)為,丹參注射液可改善陰莖海綿體的形態(tài)學(xué)異常,減少凋亡細(xì)胞的數(shù)量,抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 在陰莖組織中的激活,同時(shí)下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激生物標(biāo)記物Grp78 和CHOP 的表達(dá)并且提高糖尿病大鼠SOD 活性,降低ROS 和MDA 水平,從而得出丹參注射液可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑,挽救糖尿病相關(guān)性ED[14]。

        7 新型藥物

        7.1 鹽酸芬戈利莫德(FTY720) FTY720 是一種合成的S1P 受體激動(dòng)劑,2010 年被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。最近的一項(xiàng)研究認(rèn)為,補(bǔ)充FTY720可抑制內(nèi)皮功能障礙和體纖維化部分改善糖尿病大鼠的勃起功能障礙,這一發(fā)現(xiàn)為DM 誘發(fā)ED 的一種新的治療方法提供了證據(jù)[15]。

        7.2 脂蛋白A4(lipoxina4,LXA4) 氧化應(yīng)激和大鼠陰莖組織纖維化是糖尿病誘發(fā)ED 的關(guān)鍵病理因素。Cui K等[16]研究表明,LXA4 可以有效地抑制氧化應(yīng)激、纖維化及神經(jīng)保護(hù)來(lái)改善糖尿病誘導(dǎo)的ED。

        7.3 普羅布考 Nrf2(一種氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子),通過(guò)順式作用的抗氧化反應(yīng)元件(AREs)轉(zhuǎn)錄許多抗氧化基因,并調(diào)節(jié)DDAH/ADMA/eNOS 途徑,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO 的生成。普羅布考,臨床上不常見(jiàn)的一種降脂藥,最近研究發(fā)現(xiàn),其可以通過(guò)激活Nrf2 來(lái)改善糖尿病大鼠的勃起功能[17]。

        7.4 莫西多明 莫西多明作為一氧化氮的供體,近日有研究評(píng)估了其在糖尿病ED 大鼠模型中的療效,認(rèn)為莫西多明能夠劑量依賴(lài)性地提高糖尿病大鼠的性行為、精子數(shù)量和血清睪酮水平。此外,莫西多明的保護(hù)作用也被陰莖組織結(jié)構(gòu)的病理變化所證實(shí)。莫西多明具有良好的抗炎作用,與西地那非相比,莫西多明在PDE5 酶的活性部位具有良好的結(jié)合親和性。這些結(jié)果加強(qiáng)了莫西多明在糖尿病性勃起功能障礙中的替代應(yīng)用[18]。

        糖尿病與男性勃起功能障礙之間存在復(fù)雜多維的關(guān)系,正確認(rèn)識(shí)并采取合理的治療手段改善DMED 顯得尤為重要。目前,藥物仍然是治療DMED 的基礎(chǔ),除了常用的一線治療藥物PDE5抑制劑之外,我們發(fā)現(xiàn)了包括FTY720、脂蛋白A4等新型藥物,希望隨著新技術(shù)、新藥物的發(fā)展,能夠?yàn)镈MED患者的治療打開(kāi)新的大門(mén)。

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