吳梓瑛

（廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院，廣東廣州 510800）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一伴侶發(fā)生3 次或超過3 次的自然流產(chǎn)[1]。RSA的發(fā)生與多種因素相關(guān)，如染色體異常、內(nèi)分泌失調(diào)、自體免疫、生殖道發(fā)育異常、感染等，其明確機制還有待進一步的研究[2]。在這些導(dǎo)致自然流產(chǎn)發(fā)生的高危因素中，有相當(dāng)一部分患者是因自然殺傷細胞（NK）表達量升高而導(dǎo)致，這部分據(jù)有關(guān)報告稱有12%左右[3]。對于此類NK 水平異常升高的RSA 患者，臨床可采用免疫球蛋白治療達到保胎的目的，但免疫球蛋白價格較高，且時常出現(xiàn)供貨緊張的問題，因此臨床一致在尋找替代免疫球蛋白的藥物[4]。近年來脂肪乳在治療NK 異常上升的RSA 患者中應(yīng)用效果較為理想，因此本次研究選取廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院既往治療的RSA 患者作為研究對象開展回顧性研究，以探討脂肪乳在RSA 治療中的價值，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取2017 年8 月 至2019 年8 月 廣 州 市 花 都 區(qū)人民醫(yī)院就診的123 例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進行回顧性分析，所有患者均在本院干預(yù)保胎。將符合研究標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)婦納入研究，按照保胎干預(yù)方案的差異分成三組（對照組、脂肪乳組、免疫球蛋白組），每組41 例。對照組年齡19 ～36 歲，平均年齡（26.24±3.92）歲，流產(chǎn)次數(shù)3 ～5 次，平均流產(chǎn)次數(shù)（3.56±0.78）次，身高體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.6 ～23.5 kg/m2，平均BMI（20.15±1.90）kg/m2，促卵泡激素（FSH）5 ～8 U/L，平均FSH（6.36±1.62）U/L，促黃體生成素（LH）3.47 ～5.91 U/L，平均LH（5.02±1.49） U/L。脂肪乳組年齡20 ～35 歲，平均年齡（27.05±3.84） 歲，流 產(chǎn) 次 數(shù)3 ～6 次，平 均 流 產(chǎn) 次 數(shù)（3.67±0.62）次，身 高 體 質(zhì) 量 指 數(shù)（BMI）18.2 ～23.1 kg/m2，平 均BMI（20.41±1.86） kg/m2，促卵泡激素（FSH）5 ～8 U/L，平均FSH（6.81±1.70） U/L，促黃體生成素（LH）3.38 ～6.41 U/L，平 均LH（5.13±1.56）U/L；免 疫 球 蛋 白 組 年 齡20 ～34 歲，平均年齡（26.78±3.90） 歲，流產(chǎn)次數(shù)3 ～5次，平均流產(chǎn)次數(shù)（3.55±0.64）次，身高體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.0 ～23.3 kg/m2，平均BMI（20.60±1.90） kg/m2，促卵泡激素（FSH）5 ～9 U/L，平均FSH（6.64±1.64） U/L，促黃體生成素（LH）3.46 ～6.27 U/L，平均LH（5.15±1.52） U/L。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①同一對伴侶有3 次及以上自然流產(chǎn)發(fā)生；②年齡20 ～36 歲；③孕前有正常排卵、月經(jīng)；④NK 細胞自然釋放率≥15%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①夫妻中至少有一方存在染色體異常、免疫系統(tǒng)功能異常、家族遺傳病史者；②男方精子質(zhì)量差或其他男方因素造成的流產(chǎn)者；③女性甲狀腺功能異常者；④生殖內(nèi)分泌激素異常者；⑤生殖道感染者；⑥女方存在抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體、抗凝血酶原III 抗體者。

1.2 方法

對照組常規(guī)保胎，非藥物方面：加強對產(chǎn)婦心理干預(yù)，注意避免劇烈活動，養(yǎng)成良好作息及生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣等。藥物方面：每日口服葉酸（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123159，規(guī)格：5 mg），0.8 mg/d；維生素E（大同市利群藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H14020834，規(guī)格：5 mg），300 mg/d；肌注黃體酮（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021492，規(guī)格：1 mL ∶20 mg），20 mg/d。

脂肪乳組在對照組基礎(chǔ)上加用中長鏈脂肪乳（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20113382，規(guī)格：250 mL）。從妊娠第5 周起，每次250 mL 靜脈點滴，20滴/min，1 次/周，至妊娠12 周。

免疫球蛋白組在對照組基礎(chǔ)上加用免疫球蛋白（南岳生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20013005，規(guī)格：30 mL ∶300 mg），從妊娠期第5 周起，1 次/周，至妊娠12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄對比三組患者的妊娠成功率。成功判定標(biāo)準(zhǔn)，從妊娠到活胎分娩為成功，出現(xiàn)自然流產(chǎn)、胚胎停止發(fā)育等視為妊娠失敗。

②對比三組患者的NK 指標(biāo)變化，檢測對比時間為治療前、妊娠12 周時（如在妊娠12 周之前流產(chǎn)，則測定流產(chǎn)后的指標(biāo)水平）。檢測方法為流式細胞儀檢測，檢測當(dāng)天抽取肘靜脈血2 ～3 mL，計算患者NK 細胞在外周淋巴細胞中的占比。

③統(tǒng)計三組產(chǎn)婦治療期間因藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括惡心、頭痛、胸悶等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0 對資料進行分析處理，計量資料采用（x±s）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料采用[例 （%）]表示，采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者妊娠成功率對比

脂肪乳組、免疫球蛋白組的妊娠成功率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；脂肪乳組、免疫球蛋白組組間對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。

表1 三組妊娠成功率對比[例（%）]

2.2 三組患者NK 指標(biāo)水平變化對比

治療前三組患者的NK 指標(biāo)水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；妊娠12 周時，脂肪乳組、免疫球蛋白組的NK 指標(biāo)水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。

表2 三組患者NK 指標(biāo)水平變化對比（x±s，%）

2.3 三組患者治療期間三組藥物不良反應(yīng)組間對比

對照組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32%（3/41），脂肪乳組為14.63%（6/41），免疫球蛋白組為9.76%（4/41），治療期間三組藥物不良反應(yīng)組間對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

RSA 是世界各國均面臨的一大困擾，相關(guān)統(tǒng)計顯示在育齡婦女中的發(fā)病率約為1%～5%，對社會、家庭的穩(wěn)定有序造成極大負面影響[5]。RSA 目前的前沿研究顯示，發(fā)病與多種因素相關(guān)，如遺傳、內(nèi)分泌、自身免疫性因素等，導(dǎo)致RSA 發(fā)病的原因也難以通過臨床檢測進行排查，因而保胎干預(yù)效果一直得不到突破[6]。周潤華等[7]的研究中對RSA 發(fā)病的原因進行分析，認為部分患者可能與黃體酮分泌異常相關(guān)，因此治療時考慮以調(diào)節(jié)黃體酮水平為基礎(chǔ)。而在文丹[8]等的研究中則發(fā)現(xiàn)與NK 水平相關(guān)，因而選用丙種球蛋白進行治療。因此在治療RSA 中，首先是明確患者的流產(chǎn)致病因素，再選擇對應(yīng)的治療方案進行治療。

本次研究中針對的主要是NK 水平異常的RSA 患者，按既往的治療方案主要適用免疫球蛋白進行治療。相關(guān)研究指出[9]，當(dāng)NK 水平達到18%后難以正常妊娠，濃度過高的NK 細胞會導(dǎo)致大量與輔助性T 細胞1（TH1）相關(guān)的疾病，如生育障礙、妊娠并發(fā)癥等。由于免疫機制的問題，高濃度NK 細胞在胎兒形成后，會導(dǎo)致NK 細胞將胎兒胚胎識別為腫瘤組織，繼而啟動免疫作用機制，導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩、著床失敗等。因此予以患者免疫球蛋白調(diào)節(jié)NK 細胞的占比，使產(chǎn)婦的免疫機制正常穩(wěn)定運轉(zhuǎn)，繼而保證妊娠的正常進行。但考慮到免疫球蛋白的經(jīng)濟性，臨床在治療NK 異常性RSA 時一直在尋找其它經(jīng)濟性更佳的替代方案，因此脂肪乳逐步得到應(yīng)用。脂肪乳可活化免疫系統(tǒng)，繼而提高妊娠成功率，臨床應(yīng)用也顯示可降低NK 細胞水平，但其具體機制不明確，推測可能與脂肪乳能活化免疫系統(tǒng)相關(guān)。

本次研究中脂肪乳組與免疫球蛋白組患者的妊娠成功率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），且處于較高水平，也均高于對照組（P ＜0.05），說明采用脂肪乳、免疫球蛋白均能夠提升NK 異常性所導(dǎo)致的RSA 患者的妊娠成功率；并且在三組NK 水平的對比中脂肪乳組、免疫球蛋白組的NK 細胞水平降低程度對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），證實兩種藥物都能夠改善NK 細胞水平并調(diào)節(jié)免疫功能，繼而提升妊娠成功率。安全性上，三組未見顯著差異，表明在應(yīng)用上均較為安全。

綜上所述，脂肪乳在治療NK 異常性RSA 中與免疫球蛋白應(yīng)用效果基本相當(dāng)，考慮到脂肪乳具有更好的經(jīng)濟性，因此我們認為脂肪乳在RSA 的治療中具有廣闊應(yīng)用前景。