王慶 劉宏波 方瀟婷 鄭雪婷 張建生 安志鵬

[摘要] 目的 探討血必凈注射液對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）患者炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及預(yù)后因素的影響。方法 采用前瞻性研究方法，以2018年7月至2019年7月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的70例VAP患者為研究對(duì)象。隨機(jī)將入組患者分為治療組（n=37）和對(duì)照組（n=33），兩組均參照中國(guó)HAP/VAP指南進(jìn)行綜合治療，治療組加用血必凈注射液（100 mL，Bid），療程7 d，分別于治療前及治療3、7、10 d記錄兩組APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分，檢測(cè)WBC、CRP、PCT及IL-6水平，并統(tǒng)計(jì)機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間及28 d死亡率。比較組間差異，分析與預(yù)后相關(guān)的因素。結(jié)果 ①治療7 d時(shí)，治療組WBC、IL-6較對(duì)照組降低，治療10 d時(shí)治療組WBC、CRP、PCT、IL-6均明顯降低（P<0.05）。②治療組可明顯縮短機(jī)械通氣時(shí)間及入住ICU時(shí)間（P<0.05），但28 d死亡率組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。③IL-6及APACHE Ⅱ評(píng)分是影響VAP患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。 結(jié)論 血必凈注射液能夠減輕VAP患者的炎癥反應(yīng)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及入住ICU時(shí)間，但并不能降低VAP患者28 d死亡率。

[關(guān)鍵詞] 血必凈注射液;呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎;炎癥反應(yīng);預(yù)后因素

[中圖分類號(hào)] R563.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）33-0015-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Xuebijing injection on inflammatory cascade reaction and prognostic factors in patients with ventilator-associated pneumonia （VAP）. Methods A prospective study was conducted on 70 VAP patients admitted to the Department of Critical Care Medicine of the Third Affiliated People′s Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine from July 2018 to July 2019 selected as research objects. Patients were randomly divided into the treatment group （n=37） and the control group （n=33）. Both groups were given comprehensive treatment according to Chinese HAP/VAP guidelines. The treatment group was given Xuebijing injection （100 mL， Bid） for 7 days. APACHE Ⅱ score and SOFA score were recorded before treatment and on the 3rd， 7th and 10th day of treatment， respectively， and levels of White Blood Cell Count （WBC）， C-reactive protein （CRP）， procalcitonin （PCT） and Interleukin-6（IL-6） were detected. The mechanical ventilation time， duration in ICU and 28-day mortality was counted. The differences between groups were compared and the factors related to prognosis were analyzed. Results ①The WBC and IL-6 in the treatment group were lower than those in the control group on the 7th day of treatment， while the WBC， CRP， PCT and IL-6 in the treatment group were significantly lower on the 10th day of treatment（P<0.05）. ②The treatment group can obviously shorten the time of mechanical ventilation and the duration in ICU（P<0.05）， but there was no statistically significant difference in 28-day mortality（P>0.05）. ③IL-6 and APACHE Ⅱ scores were independent risk factors affecting the prognosis of VAP patients （P<0.05）. Conclusion Xuebijing injection can alleviate the inflammatory reaction of VAP patients， shorten the time of mechanical ventilation and duration in ICU， but it can′t reduce the 28-day mortality of VAP patients.

[Key words] Xuebijing injection; Ventilator associated pneumonia; Inflammatory reaction; Prognostic factors

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP）是導(dǎo)致危重癥患者死亡的重要原因[1]。研究結(jié)果顯示[2-3]，VAP的發(fā)病率為2.0%～48.4%，死亡率為13.0%～43.2%。近年來，重癥監(jiān)護(hù)病房（Intensive care unit，ICU）中 VAP 的發(fā)生率及死亡率仍居高不下，如炎癥反應(yīng)持續(xù)發(fā)展，可進(jìn)展為感染性休克及多器官功能障礙綜合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。在嚴(yán)重感染時(shí)盡早使用涼血活血藥物可能防止膿毒癥休克及MODS的發(fā)生、發(fā)展。血必凈注射液對(duì)重癥肺炎[4-5]、膿毒癥[6-8]及MODS[9]等具有確切療效，已廣泛應(yīng)用于危重癥患者，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[10-11]。本研究旨在探討血必凈注射液對(duì)VAP患者炎癥反應(yīng)及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，采用前瞻性研究方法，選取2018年7月至2019年7月入住福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的VAP患者70例，按電腦隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組（n=37）和對(duì)照組（n=33），兩組均參照中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎（Hospital-acquired pneumonia，HAP）與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南[1]進(jìn)行綜合治療。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];②年齡18～75歲;③簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①年齡<18歲或>75歲;②存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，包括惡性腫瘤終末期、嚴(yán)重的出血性疾病;③妊娠。

1.1.3 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)? ①入組后短期迅速死亡者;②因各種原因不能按研究方案執(zhí)行者。

1.2 方法

治療組加用血必凈注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033，批號(hào)1912281，10 mL/支，注射劑）100 mL，靜脈滴注，每日2次，連續(xù)使用7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①記錄患者入組時(shí)情況，如性別、年齡、急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評(píng)分[12]、序貫器官衰竭（Sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分[12]等;②WBC采用雅培CELL-DYN（Ruby全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀）檢測(cè)，CRP、PCT采用基蛋干式免疫熒光分析儀檢測(cè)，IL-6采用ELISA方法檢測(cè)，分別于治療前和治療3、7、10 d測(cè)定外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White blood count，WBC）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平;③記錄機(jī)械通氣時(shí)間和入住ICU 時(shí)間;④記錄28 d死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示，采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);采用Logistic回歸分析與預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者在性別、年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，兩組患者基線水平一致。見表1。

2.2 兩組患者治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分的變化比較

兩組治療后APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分均較治療前表現(xiàn)為下降趨勢(shì);治療7 d時(shí)，治療組APACHE Ⅱ評(píng)分較對(duì)照組明顯下降，治療10 d時(shí)，APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分均較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中APACHE Ⅱ評(píng)分下降更為顯著。見表2。

2.3 兩組患者治療前后感染指標(biāo)的變化比較

兩組患者治療后相關(guān)感染指標(biāo)均表現(xiàn)為下降趨勢(shì)。治療7 d時(shí)，治療組WBC、IL-6較對(duì)照組明顯降低（P<0.05），治療10 d時(shí)，WBC、CRP、PCT、IL-6均較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中WBC和IL-6下降更為明顯（P<0.01）。見表3。

2.4 兩組預(yù)后指標(biāo)比較

與對(duì)照組相比，治療組可縮短機(jī)械通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組28 d死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 預(yù)后因素分析

根據(jù)28 d生存情況對(duì)患者基線資料進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果顯示與患者預(yù)后相關(guān)的因素包括WBC、NEU%、CRP、IL-6、血乳酸（Lac）、APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分;進(jìn)一步行Logistic回歸分析顯示，IL-6、APACHE Ⅱ評(píng)分為VAP患者預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表5。

3 討論

VAP是指氣管插管或氣管切開患者接受機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺炎及機(jī)械通氣撤機(jī)、拔管后48 h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎[1]。VAP是危重癥患者常見的并發(fā)癥之一，是引起ICU患者死亡的常見原因。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示，VAP的發(fā)病率及病死率（13%～43.2%）始終居高不下[2-3]。本研究結(jié)果顯示，在收治的70例VAP患者中，28 d死亡21例，病死率達(dá)30%，進(jìn)一步亞組分析，VAP合并膿毒癥患者比例高達(dá)61.4（43/70），死亡組多并發(fā)MODS，與上述研究結(jié)論相一致。

PCT在重癥感染的診治過程中具有重要的指導(dǎo)意義。嚴(yán)重感染時(shí)，在宿主炎癥應(yīng)答產(chǎn)生的促炎介質(zhì)作用下PCT被大量合成。PCT是較CRP更為特異的細(xì)菌感染標(biāo)志物。PCT水平與感染嚴(yán)重程度相關(guān)，高PCT水平是VAP患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素[13]。監(jiān)測(cè)PCT水平的動(dòng)態(tài)變化，可指導(dǎo)抗感染策略的合理選擇，有助于ICU抗菌藥物的合理使用及管理。本研究結(jié)果顯示，VAP患者初始PCT水平均升高，治療10 d后，治療組PCT明顯下降，提示聯(lián)合使用血必凈注射液可有效降低VAP患者PCT水平，在一定程度上減輕其炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，PCT與VAP患者預(yù)后相關(guān)，但非影響VAP患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，在感染初期可誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的分化，促進(jìn)炎癥瀑布效應(yīng)，促進(jìn)組織細(xì)胞的損傷。在炎癥反應(yīng)中，IL-6較其他細(xì)胞因子更早的升高，其水平與感染嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后IL-6均呈下降趨勢(shì)，治療7 d及10 d時(shí)，治療組IL-6較對(duì)照組明顯降低，同時(shí)，對(duì)患者基線資料進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果顯示IL-6與VAP患者的預(yù)后相關(guān)，進(jìn)一步分析顯示，IL-6是影響VAP患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

APACH Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分常用于預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]，SOFA評(píng)分系統(tǒng)側(cè)重評(píng)估是否存在器官功能障礙，評(píng)分越高提示VAP復(fù)發(fā)可能性越大。有研究顯示，APACH Ⅱ評(píng)分>16分是VAP患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。本研究結(jié)果顯示，APACH Ⅱ評(píng)分是影響VAP患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

臨床上雖遵循指南進(jìn)行包括抗感染等集束化治療策略，但VAP的死亡率仍居高不下，特別是VAP合并膿毒癥及MODS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。中西醫(yī)結(jié)合治療VAP可獲得良好療效，能顯著降低WBC、PCT水平及CPIS評(píng)分，降低病死率[17]。

王今達(dá)教授對(duì)于危重癥的中西醫(yī)治療提出了“三證三法”理論，在此基礎(chǔ)上，李志軍等[18]結(jié)合中醫(yī)“衛(wèi)氣營(yíng)血”理論，闡明從“毒熱證”（炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)）到“血瘀證”（凝血功能紊亂、DIC），進(jìn)展到“急性虛癥”（休克、多器官功能障礙）過程，提出“血瘀證”可能是感染向膿毒癥進(jìn)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。并采用“截?cái)嗯まD(zhuǎn)”理論指導(dǎo)臨床實(shí)踐，提出在嚴(yán)重感染時(shí)盡早使用涼血活血藥物可能截?cái)嘞蚰摱拘孕菘思癕ODS的發(fā)生、發(fā)展，筆者在臨床診治過程中同樣發(fā)現(xiàn)，感染由輕癥向重癥轉(zhuǎn)化時(shí)是臨床干預(yù)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

血必凈注射液是從“血府逐瘀湯”衍化而來，血必凈注射液具有拮抗內(nèi)毒素、減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能、糾正凝血功能紊亂、保護(hù)器官功能等藥理作用，廣泛用于重癥肺炎、膿毒癥及MODS[4-13]。

綜上所述，在綜合治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈注射液（200 mg/d）治療VAP發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液能夠降低VAP患者的感染指標(biāo)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及入住ICU時(shí)間，但并不能降低VAP患者28 d死亡率。最近的研究[6]顯示，血必凈注射液能降低重癥肺炎患者28 d病死率，并顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。但本研究中兩組28 d死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），考慮與入組例數(shù)偏少及疾病嚴(yán)重程度偏重有關(guān)，選擇合適亞組，擴(kuò)大樣本量后，可否獲得28 d死亡率的下降有待臨床進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2021-01-06）