劉雪輝,李洪均,于泓煦,劉 娜

(天津市第三中心醫(yī)院/天津市肝膽疾病研究所/天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家衛(wèi)生健康委員會人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心 300170)

自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)(autonomously functioning thyroid nodules，AFTN)是一種能引起甲狀腺毒癥的少見疾病，女性發(fā)病率高于男性，結(jié)節(jié)可單發(fā)也可多發(fā)，其中99%的結(jié)節(jié)為良性，多發(fā)生在兩個(gè)側(cè)葉，峽部少見。手術(shù)切除、131I治療及射頻消融均可作為該病的臨床治療方法[1]。本文對于本院進(jìn)行131I治療的22例伴有甲狀腺毒癥的AFTN患者進(jìn)行回顧性分析，并對1例Marine-Lenhart綜合征及1例131I治療后誘發(fā)Graves甲狀腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)行報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年4月至2019年1月于本科室接受131I治療的AFTN患者，其中女18例、男4例，年齡(63.77±12.53)歲，所有患者治療前均行甲狀腺功能及甲狀腺相關(guān)抗體、肝功能、腎功能、血常規(guī)、甲狀腺彩超、甲狀腺攝131I率及甲狀腺核素掃描等檢查，均隨訪1年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：未按要求隨訪及病歷資料不完整者。

1.2 臨床表現(xiàn)

治療前有19例患者具有典型癥狀：畏熱、多汗、多食、易饑、煩躁、易怒等高代謝癥候群，3例患者表現(xiàn)為食欲減退、消瘦、乏力等“淡漠型”甲狀腺功能亢進(jìn)，病程1個(gè)月至2.5年。2例患者外院診斷為Graves甲狀腺功能亢進(jìn)接受抗甲狀腺藥物治療，停藥后復(fù)發(fā)，其余患者均為初發(fā)，未接受抗甲狀腺藥物治療。

1.3 甲狀腺彩超

患者治療前均行甲狀腺彩超檢查，甲狀腺結(jié)節(jié)表現(xiàn)為實(shí)性8例、囊實(shí)性14例，結(jié)節(jié)橫徑(2.95±0.96)cm，縱徑(2.26±0.73)cm，前后徑(1.71±0.44)cm，所有結(jié)節(jié)縱橫比均小于1，邊界清晰，無惡性征象；1例患者結(jié)節(jié)外甲狀腺組織血流信號豐富，其余患者結(jié)節(jié)外甲狀腺組織血流信號正常。

1.4 甲狀腺攝131I率及有效半衰期測定

采用中佳公司NM-6300XT多功能測定儀，測定甲狀腺攝131I率及有效半衰期。所有患者均嚴(yán)格禁碘，停服含碘藥品、食物2周；清晨空腹口服碘化鈉溶液74 KBq(2 μCi)，服藥后 2、24、48、72 h分別測定患者頸部放射性計(jì)數(shù)，計(jì)算攝131I率及有效半衰期。

1.5 甲狀腺核素掃描

采用德國西門子Symbia T2型SPECT/CT儀。靜脈注射高锝[99mTcO4-]酸鈉(北京森科股份有限公司提供)185 MBq(5 mCi)后20～30 min行甲狀腺核素掃描，采用低能高分辨準(zhǔn)直器，能窗140 keV，窗寬15%。甲狀腺核素掃描顯示自主功能結(jié)節(jié)均為單發(fā)結(jié)節(jié)，1例Marine-lenhart綜合征患者甲狀腺組織未完全受抑制，其余患者結(jié)節(jié)外甲狀腺組織均完全受抑制。其中14例患者甲狀腺結(jié)節(jié)位于右葉，7例位于左葉，1例位于峽部。

1.6 治療方法

按照《核醫(yī)學(xué)與分子影像臨床操作規(guī)范》131I治療自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)劑量法規(guī)定，給予131I(北京森科股份有限公司提供)555～740 MBq(15～20 mCi)空腹一次口服，其中Marine-Lenhart綜合征患者給藥劑量為555 MBq(15 mCi)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 131I治療后6個(gè)月進(jìn)行療效評價(jià)

治療前后游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。1例峽部AFTN患者治療前、后甲狀腺核素掃描見圖1。

治愈(包括甲狀腺功能正常及甲狀腺功能減退)21例，治愈率為95.5%，4例發(fā)生甲狀腺功能減退經(jīng)左甲狀腺素鈉替代治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常(1例為Marine-Lenhart綜合征患者，其他3例為80歲以上高齡患者)，甲狀腺功能減退發(fā)生率為18.2%；1例治愈后誘發(fā)Graves甲狀腺功能亢進(jìn)；治療后8例“熱結(jié)節(jié)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皽亟Y(jié)節(jié)”，14例轉(zhuǎn)變?yōu)椤袄浣Y(jié)節(jié)”。

2.2 Marine-Lenhart綜合征患者臨床資料

患者女，65歲，因“心悸、消瘦、乏力、怕熱、多汗2個(gè)月”就診。專科檢查：雙眼無外突，甲狀腺未捫及腫大及結(jié)節(jié)，心率90次/分、律齊，手顫(+)。游離甲狀腺功能檢查見表2，甲狀腺右葉中下部可見1.4 cm×0.8 cm嚢實(shí)性結(jié)、邊界清，TI-RADS 2類；雙葉甲狀腺血運(yùn)豐富。甲狀腺彩超檢查見圖2，甲狀腺核素掃描見圖3。24 h攝碘率39.7%，有效半衰期7.6 d。

表1131I治療前及治療后6個(gè)月 相關(guān)指標(biāo)變化

A：131I治療前甲狀腺峽部“熱結(jié)節(jié)”，周圍甲狀腺組織受抑制顯影淺淡；B：131I治療后6個(gè)月原峽部“熱結(jié)節(jié)”縮小并演變?yōu)椤皽亟Y(jié)節(jié)”，周圍受抑制甲狀腺組織恢復(fù)攝取功能。

圖2 Marine-Lenhart綜合征患者131I治療前甲狀腺彩超圖像

臨床考慮甲狀腺右葉中下部自主功能結(jié)節(jié)合并Graves甲狀腺功能亢進(jìn)，符合“Marine-Lenhart綜合征”診斷標(biāo)準(zhǔn)。給予放射性131I 555 MBq(15 mCi)治療，治療后6個(gè)月復(fù)查游離甲狀腺功能(見表2)提示甲狀腺功能減退，給予75 μg左甲狀腺素鈉替代治療后復(fù)查甲狀腺功能恢復(fù)正常。

2.3 131I治療AFTN后誘發(fā)Graves甲狀腺功能亢進(jìn)患者臨床資料

患者女，58歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺右葉結(jié)節(jié)7月余，消瘦4月余，心悸、憋氣1周”就診。?？茩z查：雙眼無外突，甲狀腺右葉下極可捫及大小約2.5 cm×2 cm結(jié)節(jié)，心率106次/分、律齊，手顫(+)。游離甲狀腺功能檢查見表3，甲狀腺彩超檢查見圖4，治療前(圖4A)甲狀腺右葉中下部結(jié)節(jié)、大小約2.5 cm×2.2 cm×1.5 cm、TI-RADS 3類、結(jié)節(jié)周圍可見豐富血供，其余腺體血流正常；治療后6個(gè)月(圖4B)甲狀腺右葉中下部結(jié)節(jié)、大小約1.3 cm×0.9 cm×0.6 cm、TI-RADS 3類、結(jié)節(jié)周圍可見點(diǎn)狀血供，其余腺體血流豐富。甲狀腺核素掃描見圖5，24 h攝131I率64%、有效半衰期為6.5 d。

表2 放射性131I治療前及治療后游離甲狀腺功能及 抗體變化

A：131I治療前甲狀腺右葉中下部“熱結(jié)節(jié)”，周圍甲狀腺組織未完全受抑制；B：131I治療后6個(gè)月原右葉中下部“熱結(jié)節(jié)”演變?yōu)椤袄浣Y(jié)節(jié)”，甲狀腺形態(tài)縮小。

表3 放射性131I治療前及治療后游離甲狀腺功能及抗體水平

A：治療前；B：治療后。

A：治療前甲狀腺右葉中下部“熱結(jié)節(jié)”，周圍甲狀腺組織受抑制顯影淺淡；B:治療后3個(gè)月原右葉中下部“熱結(jié)節(jié)”演變?yōu)椤袄浣Y(jié)節(jié)”，周圍受抑制甲狀腺組織恢復(fù)攝取功能；C:治療后6個(gè)月較3個(gè)月時(shí)無顯著變化。

臨床診斷為甲狀腺右葉中下部自主功能結(jié)節(jié)，給予131I 555 MBq(15 mCi)治療。131I治療后4.5個(gè)月患者心悸、乏力等癥狀緩解，檢驗(yàn)提示游離甲狀腺功能已恢復(fù)正常但TSH仍受抑制(見表3)；131I治療后6個(gè)月患者再發(fā)心悸、乏力、怕熱、多汗等癥狀，檢驗(yàn)提示游離甲狀腺功能再次增高，且TRAb水平增高(見表3),復(fù)查甲狀腺彩超見圖4B，復(fù)查甲狀腺核素掃描見圖5C?？紤]131I治療AFTN 后誘發(fā)Graves甲狀腺功能亢進(jìn)，給予131I 111 MBq(3 mCi)治療,131I治療后3個(gè)月復(fù)查游離甲狀腺功能:FT3 1.8 pmol/L，F(xiàn)T4 4.2 pmol/L，TSH 103.10 mIU/L，提示甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素鈉(75 μg)替代治療后甲狀腺功能恢復(fù)正常。

3 討 論

Plummer于1913年首次提出“單獨(dú)的毒性甲狀腺腺瘤引起的甲狀腺功能亢進(jìn)”概念，后此類疾病被定義為AFTN，99%的AFTN為良性腺瘤，單發(fā)腺瘤又稱“Plummer”病，惡性罕見[2-3]。研究認(rèn)為促甲狀腺素受體 (TSHR)細(xì)胞及刺激性G-蛋白(Gsα)的基因變異是造成甲狀腺結(jié)節(jié)功能自主的主要發(fā)病機(jī)制[4]。AFTN分泌過量的甲狀腺激素，抑制垂體TSH的分泌，TSH水平降低使結(jié)節(jié)外正常甲狀腺組織攝碘功能下降。131I治療和手術(shù)均可作為此類疾病的首選方法，對于結(jié)節(jié)較大、需快速解決壓迫和梗阻癥狀的患者應(yīng)首選手術(shù)治療，而131I治療具有無創(chuàng)、療效確切、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)[5-6]。YANO等[7]認(rèn)為131I治療是無壓迫伴隨癥狀的AFTN患者最可靠的首選治療方案。本組患者治愈率高達(dá)95.5%，療效理想；甲狀腺功能減退發(fā)生率為18.2%，高于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與病例特殊及患者高齡有關(guān)(1例為Marine-Lenhart綜合征，3例為80歲以上高齡患者)。而131I治療后所有患者“熱結(jié)節(jié)”均演變?yōu)椤袄浣Y(jié)節(jié)”或“溫結(jié)節(jié)”。

Graves病與功能自主性結(jié)節(jié)同時(shí)存在于同一患者被稱Marine-Lenhart綜合征[8]。2010年牛娜等[9]在國內(nèi)首次報(bào)道了1例典型的Marine-Lenhart綜合征，曾芳芳等[10]報(bào)道了2例非典型Marine-Lenhart綜合征。本文中患者在治療前甲狀腺功能、TRAb、甲狀腺彩超、甲狀腺核素掃描等相關(guān)檢查提示Graves甲狀腺功能亢進(jìn)與單發(fā)自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)共存，故屬于“非典型Marine-Lenhart綜合征”。AVCI 等[11]應(yīng)用16 mCi131I成功治療1例Graves 病合并單發(fā)功能自主性結(jié)節(jié)患者，認(rèn)為131I可作為該病的首選治療方案。筆者應(yīng)用15 mCi131I對患者進(jìn)行治療，盡管治療后6個(gè)月患者發(fā)生甲狀腺功能減退，但經(jīng)左甲狀腺素鈉替代治療后患者甲狀腺功能恢復(fù)正常，達(dá)到了治愈的標(biāo)準(zhǔn)。

文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道在131I治療自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)2～14個(gè)月，少部分患者體內(nèi)會檢測到TRAb，增高的TRAb可誘發(fā)自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)，其發(fā)病率大約為0.05%～5%。 本文中患者131I治療前甲狀腺彩超顯示甲狀腺右葉中下部囊實(shí)性結(jié)節(jié)、腺體血供正常，甲狀腺核素掃描示甲狀腺右葉中下部“熱結(jié)節(jié)”、TRAb陰性，可確診為甲狀腺自主功能性結(jié)節(jié)。131I治療后3個(gè)月游離甲狀腺功能已恢復(fù)正常，隨后游離甲狀腺功能再次升高，復(fù)查TRAb轉(zhuǎn)為陽性，甲狀腺彩超提示甲狀腺右葉中下部結(jié)節(jié)縮小、而腺供血運(yùn)豐富，甲狀腺核素掃描提示原甲狀腺右葉中下部“熱結(jié)節(jié)”經(jīng)131I治療轉(zhuǎn)變?yōu)椤袄浣Y(jié)節(jié)”、而甲狀腺其余部位攝取能力增強(qiáng)，上述改變表明131I治療高功能腺瘤后誘發(fā)了自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生大量TRAb并引發(fā)Graves甲狀腺功能亢進(jìn)，再次給予小劑量131I治療后，甲狀腺功能亢進(jìn)病情很快得到控制。盡管小劑量131I治療后發(fā)生了甲狀腺功能減退，但經(jīng)過左甲狀腺素鈉替代治療后患者甲狀腺功能恢復(fù)正常，達(dá)到了臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)。

總之，放射性131I治療AFTN安全、有效、無創(chuàng)，且花費(fèi)較低，對于無明顯壓迫癥狀的患者可作為首選的治療方案。對Graves 病與功能自主性甲狀腺結(jié)節(jié)共存的Marine-Lenhart綜合征要有充分的臨床認(rèn)識，避免誤診誤治；131I治療AFTN后誘發(fā)Graves甲狀腺功能亢進(jìn)盡管罕見，但治療前要跟患者及家屬進(jìn)行充分的溝通，避免不必要的糾紛，再次行小劑量131I治療由其誘發(fā)的Graves甲狀腺功能亢進(jìn)仍是可行的治療方案，131I治療發(fā)生甲狀腺功能減退應(yīng)及時(shí)進(jìn)行替代治療。