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        免疫應(yīng)答細(xì)胞因子基因的多態(tài)性對(duì)FⅧ抑制物形成的影響*

        2021-03-29 16:22:18楊金榮綜述審校
        重慶醫(yī)學(xué) 2021年1期
        關(guān)鍵詞:血友病等位基因多態(tài)性

        李 芬,楊金榮,武 坤 綜述,曾 云 審校

        (昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科/云南省血液病研究中心 650032)

        血友病是凝血因子缺乏導(dǎo)致的遺傳性出血性疾病,包括血友病A(HA)和血友病B(HB)[1]。男性HA的發(fā)病率約為1/5 000。HA是由位于X染色體上凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因突變或缺失導(dǎo)致的FⅧ功能缺陷,占血友病的80%~85%[2]。血友病的特點(diǎn)是反復(fù)出血,主要發(fā)生在關(guān)節(jié)和肌肉中,隨著時(shí)間的推移,關(guān)節(jié)出血造成軟骨和骨骼損傷,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)病變。

        目前FⅧ替代治療是血友病唯一有效的治療方法。HA的治療過(guò)程中,會(huì)產(chǎn)生抗FⅧ的中和抗體(抑制物),高達(dá)30%的未經(jīng)治療的嚴(yán)重HA的患者治療中會(huì)產(chǎn)生抑制物,抑制物通過(guò)中和輸注的FⅧ,降低了治療的有效性并影響藥物動(dòng)力學(xué),為了清除針對(duì)FⅧ的同種抗體,常用免疫耐受誘導(dǎo)策略。然而,這種治療成本高,需要長(zhǎng)期定期輸注高劑量FⅧ,且成功率僅為60%~80%[3]。抑制物的產(chǎn)生是替代治療面臨的最大挑戰(zhàn),不僅增加了治療難度和費(fèi)用,也增加了患者的致殘率和病死率,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4-5]。

        預(yù)測(cè)血友病患者產(chǎn)生抑制物的風(fēng)險(xiǎn)的大小,找出影響抑制物產(chǎn)生的因素,有助于及早采取措施預(yù)防抑制物的產(chǎn)生,對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者可以進(jìn)行更有效的免疫耐受誘導(dǎo)。

        1 抑制物的產(chǎn)生機(jī)制

        FⅧ抑制物形成的機(jī)制尚未完全明了,一般認(rèn)為抗FⅧ免疫應(yīng)答主要是CD4+T細(xì)胞依賴性體液免疫應(yīng)答,B細(xì)胞活化導(dǎo)致細(xì)胞增殖和抗體生產(chǎn)[6-7]。主要是抗原遞呈細(xì)胞:APC(主要為樹(shù)突狀細(xì)胞)、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞共同作用的結(jié)果。APC可將抗原肽與Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體(MHCⅡ)分子結(jié)合形成復(fù)合物。外源性FⅧ即抗原肽,F(xiàn)Ⅷ被APC攝取加工與MHCⅡ類分子結(jié)合形成FⅧ-MHCⅡ分子復(fù)合物,轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面,供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。CD4+T細(xì)胞與APC表面的MHCⅡ分子結(jié)合后被激活并可分泌細(xì)胞因子,增殖分化形成效應(yīng)性T細(xì)胞(Th1/Th2細(xì)胞)[9]。Th1細(xì)胞可分泌γ干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素(IL)-2和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)等,主要參與細(xì)胞免疫應(yīng)答,通過(guò)募集和活化巨噬細(xì)胞引發(fā)遲發(fā)超敏反應(yīng),在宿主抗胞內(nèi)病原體感染中發(fā)揮重要作用;Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等細(xì)胞因子,主要參與體液免疫應(yīng)答??笷Ⅷ反應(yīng)主要由Th2細(xì)胞介導(dǎo)。B細(xì)胞與FⅧ結(jié)合后將其攝入并加工處理,以FⅧ-MHCⅡ類分子復(fù)合物形式遞呈給特異性Th2細(xì)胞,并在Th2細(xì)胞分泌的IL-4的協(xié)助下形成活化的B細(xì)胞,活化的B細(xì)胞可對(duì)Th細(xì)胞及APC所分泌的細(xì)胞因子產(chǎn)生反應(yīng):IL-2、IL-4和IL-5可促進(jìn)B細(xì)胞增殖,經(jīng)歷幾輪增殖后在IL-5、IL-6等作用下,B細(xì)胞分化為能產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞,從而產(chǎn)生FⅧ特異性抗體[10]。

        2 影響抑制物產(chǎn)生的因素

        2.1 非遺傳因素

        (1)初次治療的年齡:初次治療的年齡越小,F(xiàn)Ⅷ抑制物產(chǎn)生率越高;(2)FⅧ輸注的強(qiáng)度:持續(xù)輸注FⅧ制劑,抑制物產(chǎn)生率更高;(3)輸注FⅧ的種類:重組的FⅧ抑制物產(chǎn)生率高于血漿源性產(chǎn)品;(4)預(yù)防治療的方法及合并感染等[11]。

        2.2 遺傳因素

        (1)種族、家族史;(2)FⅧ基因突變的類型。目前發(fā)現(xiàn)HA總共2 107個(gè)已知突變,凝血因子突變型是影響抑制物產(chǎn)生的重要因素,在HA中,與具有錯(cuò)義突變或小缺失的患者比較,具有更嚴(yán)重突變(例如內(nèi)含子22倒位,大缺失和無(wú)義突變)的患者中抑制物產(chǎn)生的頻率更高,在F8基因突變中,導(dǎo)致完全缺乏蛋白質(zhì)表達(dá)的無(wú)效突變患者中抑制物產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)最高。

        3 抑制物與免疫的關(guān)系

        遺傳因素和非遺傳因素的聯(lián)合作用對(duì)抑制物的產(chǎn)生具有重要意義。這些因素可以通過(guò)細(xì)胞因子激活或抑制免疫應(yīng)答。細(xì)胞因子是由不同細(xì)胞對(duì)抗原產(chǎn)生的一組可溶性蛋白,它們對(duì)天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)起調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞因子分泌失衡可能影響機(jī)體初次接觸外源性FⅧ后抑制物的產(chǎn)生,而細(xì)胞因子的表達(dá)和產(chǎn)生在一定程度上是由基因決定的。與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的細(xì)胞因子的基因多態(tài)性可影響細(xì)胞因子的表達(dá)從而影響FⅧ抑制物的生成。

        免疫調(diào)節(jié)因子基因的多態(tài)性,包括編碼MHC Ⅱ類系統(tǒng)的基因,腫瘤壞死因子-α(TNF-α),IL-10和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA4)等被認(rèn)為是抑制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的決定因素[12-13]。

        4 基因多態(tài)性

        基因多態(tài)性的意思是在一個(gè)生物群體中,存在兩種及以上不連續(xù)的變異型、基因型或等位基因。生物群體中基因多態(tài)性的現(xiàn)象十分普遍。人類基因多態(tài)性通常分為3大類:DNA片段長(zhǎng)度多態(tài)性(fragment length polymorphism,F(xiàn)LP)、DNA重復(fù)序列多態(tài)性(repeat sequence polymorphism,RSP)、單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism,SNP)。細(xì)胞因子基因調(diào)控區(qū)的SNP在許多人群中普遍存在,可通過(guò)影響細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄而影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生,改變免疫反應(yīng)的過(guò)程[14]。因此,這些細(xì)胞因子的基因頻率在不同人群中的任何差異都可能具有臨床意義,對(duì)于獲得特異性遺傳標(biāo)記來(lái)幫助疾病診斷和預(yù)后具有重要意義。

        4.1 IL-10

        IL-10是一種主要由效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)因子,具有很多生物學(xué)活性,可作為全身炎癥免疫反應(yīng)的一種抑制因子,同時(shí)可以促進(jìn)活化B淋巴細(xì)胞分泌免疫球蛋白。IL-10基因位于染色體lq31、32上,含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子[15]。其中有的多態(tài)性發(fā)生在啟動(dòng)子,有的位于非編碼區(qū)的內(nèi)含子。IL-10啟動(dòng)子中3個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性可能改變IL-10基因的表達(dá):1082(G>A),819(T>C)和592(C>T)位點(diǎn)[16]。這3個(gè)位點(diǎn)的基因型與IL-10表達(dá)量相關(guān)。體外研究表明1082G等位基因的IL-10產(chǎn)量較高,而1082A等位基因的IL-10產(chǎn)量較低。IL-10基因的多態(tài)性通過(guò)影響IL-10的轉(zhuǎn)錄水平,從而影響IL-10的表達(dá)量,影響免疫應(yīng)答的過(guò)程。PAVLOVA等[17]的研究中,F(xiàn)Ⅷ抑制物陽(yáng)性的血友病患者1082G/G基因的頻率較抑制物陰性者明顯升高。抑制物陽(yáng)性的血友病患者GCC核型頻率較高,而ACC核型頻率較低。國(guó)外很多文獻(xiàn)[18-19]也得出一致的結(jié)論。CHAVES等[20]認(rèn)為1082、819、592基因的突變是抑制物產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素。我國(guó)王學(xué)鋒[21]研究了1 435例HA患者,通過(guò)IL-10基因的-819C/T、-592A/C多態(tài)性檢測(cè),得出-819T、-592A患者比-819C、-592C患者更容易產(chǎn)生抑制物的結(jié)論。LU等[16]認(rèn)為819、592基因的突變是抑制物產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素。

        4.2 CTLA4

        CTLA4是免疫球蛋白超家族成員,可以編碼抑制T淋巴細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白。CTLA4基因位于染色體2q33上,有4個(gè)外顯子,只表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面,可抑制T細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)[22]。CTLA4與CD28具有同源性,能與CD28競(jìng)爭(zhēng)性與抗原遞呈細(xì)胞上的配體B7結(jié)合,構(gòu)成T淋巴細(xì)胞活化的第二信號(hào)。CD28與B7結(jié)合在T細(xì)胞激活中起正向調(diào)節(jié)作用,而CTLA4與B7的結(jié)合則起負(fù)向調(diào)節(jié)作用。但CTLA4與B7的親和力比CD28高至少100倍,可阻斷CD28信號(hào)[23]。CTLA4基因突變可影響CTLA4與B7親和力,削弱其對(duì)T細(xì)胞的抑制作用,導(dǎo)致T細(xì)胞異?;罨?、抗體生成和疾病發(fā)生。在FⅧ缺陷小鼠上已證明,用CTLA4抑制抗原遞呈細(xì)胞上的B7與T淋巴細(xì)胞上的CD28之間的相互作用可以防止抑制物的產(chǎn)生。ABDULQADER等[24]研究了CTLA4基因的3種多態(tài)性,證明49A>G基因與FⅧ抑制物產(chǎn)生有關(guān)。表明CTLA4的多態(tài)性可能通過(guò)調(diào)節(jié)這種共刺激分子的水平而對(duì)FⅧ的免疫應(yīng)答產(chǎn)生影響。另有研究表明,啟動(dòng)子-318C/T多態(tài)性能影響CTLA4分子的表達(dá)[25]。CTLA4的基因多態(tài)性(啟動(dòng)子318 C/T和第1外顯子49A/G)與該分子在細(xì)胞表面不同程度的表達(dá)有關(guān)[26]。抑制劑的產(chǎn)生與318T等位基因之間存在顯著的保護(hù)性關(guān)聯(lián),但與49A/G多態(tài)性無(wú)關(guān)[27]。另一方面,獲得性血友病A患者CTLA4 49A/G多態(tài)性發(fā)生頻率高于健康人群[28]。

        4.3 TNF-α

        TNF-α主要由巨噬細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞分泌,在免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。TNF-α基因有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子,位于6號(hào)染色體短臂Ⅲ類MHC區(qū)域,該區(qū)域與某些疾病發(fā)生有關(guān)[29]。TNF-α基因的SNP多發(fā)生在TNF-α基因的啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)-308G/A 位點(diǎn)。該位點(diǎn)由-308G/A(GG)、-308G/A(GA)和-308G/A(AA)這3種基因型組成。TNF-α308G/A多態(tài)性可能影響TNF-α的表達(dá)。-308G/A 位點(diǎn)的A等位基因可增強(qiáng)TNF-α的轉(zhuǎn)錄,該位點(diǎn)G/A的突變使TNF-α基因轉(zhuǎn)錄及翻譯水平失常,導(dǎo)致TNF-α表達(dá)異常而誘導(dǎo)過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)。雖然FⅧ抑制性抗體的產(chǎn)生是Th2細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫反應(yīng),TNF-α主要與Th1細(xì)胞有關(guān)。但是,參與抑制物形成的細(xì)胞因子是Th1和Th2細(xì)胞的共同反應(yīng),這進(jìn)一步說(shuō)明,TNF-α水平也可能參與調(diào)節(jié)血友病患者FⅧ的免疫應(yīng)答。SOORI等[30]研究的結(jié)果表明TNF-αrs1800629 G>A多態(tài)性降低了甲型血友病患者中抑制物形成的風(fēng)險(xiǎn);張露璐等[31]研究表明TNF-α-308G/A基因多態(tài)性可提示FⅧ抑制物產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。

        4.4 HLA-Ⅱ

        人類MHC,即編碼人類白細(xì)胞抗原(HLA)的基因群稱為HLA復(fù)合體。HLA復(fù)合體位于第6號(hào)染色體短臂6p21.31,長(zhǎng)度約300~4 000 kb,共有239個(gè)基因座位。分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類。HLA-Ⅱ類基因由DP、DQ、DR 3個(gè)亞區(qū)組成,其編碼的基因及其產(chǎn)物在機(jī)體免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[32]。對(duì)于細(xì)胞外蛋白,如HA患者注射的外源性FⅧ,是HLA-Ⅱ類分子介導(dǎo)抗原肽的加工。HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。HLA-Ⅱ類分子主要參與抗原的處理與遞呈,在將外源性的FⅧ遞呈到CD4+陽(yáng)性的輔助T細(xì)胞中起著重要作用。特別是HLA-Ⅱ類等位基因,據(jù)報(bào)道,DRB 1*15和DQB 1*0602對(duì)抑制劑的產(chǎn)生有影響[33]。FⅧ抑制劑陽(yáng)性的患者中DRB1*15和DQB1*0602基因的頻率增高[17,34]。HOSSEINI等[35]研究發(fā)現(xiàn)無(wú)抑制物產(chǎn)生的血友病患者HLA-DRB1*01:01等位基因顯著高于對(duì)照組,且認(rèn)為該等位基因?qū)ρ巡』颊呔哂斜Wo(hù)作用。KIM等[36]在韓國(guó)患者中研究發(fā)現(xiàn)HLA-Ⅱ類中,DRB1*15與抑制物的產(chǎn)生呈負(fù)相關(guān),而C*07:02與抑制物的產(chǎn)生呈正相關(guān)。血友病患者產(chǎn)生抑制因子的免疫應(yīng)答基因大多與HLA-Ⅱ類等位基因有關(guān)[37]:HLA-DRB1*14,DRB1*15,HLA-DQB1*06:02,DQB*06:03,HLA-Ⅱ類等位基因。DQA1*01:02和DQA1*01:03和DRB1*15:01/DQB1*06:02單倍型。

        5 展 望

        免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在抑制物產(chǎn)生及血友病預(yù)防治療效果中具有重要的作用??梢酝ㄟ^(guò)預(yù)測(cè)這些因素,有效避免FⅧ抑制物的生成,并提供更有效的治療。參與免疫調(diào)節(jié)的因子IL-10、TNF-α、CTLA4、HLA-Ⅱ類分子等均可影響抑制物的生成,而這些因子的產(chǎn)生與基因的多態(tài)性密切相關(guān),所以免疫調(diào)節(jié)因子基因的多態(tài)性與FⅧ抑制物產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)?;蚨鄳B(tài)性受很多因素的影響,如民族、人種、環(huán)境等,我國(guó)有多個(gè)少數(shù)民族分布,民族差異對(duì)基因多態(tài)性的影響仍需更多的研究,這將有助于針對(duì)民族差異為患者提供更有效的診治。

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