康 燕,高 景,宋蒙蒙,賈要麗,王 靜△

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 450000;2.鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 450000;3.河南省許昌市中心醫(yī)院呼吸科 461000)

肺癌是一種常見(jiàn)的肺部惡性腫瘤，發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于中晚期，喪失了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[1]。理論上，放化療可在一定程度上降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，但因患者身體機(jī)能、免疫力及抵抗力均降低，且常伴其他器質(zhì)性病變，增加了臨床治療的困難程度[2]。近年來(lái)靶向治療藥物因其高效、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)成為臨床研究的熱點(diǎn)。安羅替尼是一種新型抗腫瘤藥物，是一個(gè)多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，在抑制腫瘤生長(zhǎng)及抗腫瘤血管生成中有顯著效果[3-4]。本研究采用安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌患者，取得較佳效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年2-12月收治的76例非小細(xì)胞肺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)肺活檢及CT、MRI等影像學(xué)檢查確診為晚期(ⅢB/Ⅳ期) 非小細(xì)胞肺癌，具有可測(cè)量病灶；患者無(wú)腦轉(zhuǎn)移且未合并其他器官病變；病變未侵襲胸膜，且無(wú)胸腔積液；入組患者為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因檢測(cè)結(jié)果為陰性或檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性且已經(jīng)接受過(guò)相關(guān)靶向藥物治療后耐藥的患者；所有患者均接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性化療方案治療的三線及以上或無(wú)法耐受治療的患者；預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月；經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者及其家屬均已知情并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)化療藥物不耐受；EGFR、ALK基因突變檢測(cè)陽(yáng)性但未使用相關(guān)靶向藥物治療的患者；合并其他惡性腫瘤；合并其他心、肝、腎等功能不全者。采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，每組各38例。對(duì)照組中男21例，女17例，平均年齡(57.08±6.21)歲；腫瘤分期：ⅢA期11例，ⅢB期12例，Ⅳ期15例；病理類型：鱗癌15例，腺癌23例。觀察組中男22例，女16例，平均年齡(57.12±6.23)歲；腫瘤分期：ⅢA期10例，ⅢB期12例，Ⅳ期16例；病理型：鱗癌14例，腺癌24例。兩組性別、年齡、腫瘤分期及病理類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。

1.2 方法

對(duì)照組采用順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743)治療：第1、8天，根據(jù)體表面積，靜脈滴注順鉑75 mg/m2，每天1次。觀察組采用安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004)聯(lián)合順鉑治療：順鉑使用方法和劑量與對(duì)照組相同，口服安羅替尼膠囊12 mg，每天1次，連續(xù)服用2周，間隔1周。兩組均以21 d為1個(gè)療程，且均于治療2個(gè)療程后評(píng)估效果。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)水平

采集兩組治療前及治療2個(gè)療程結(jié)束時(shí)空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min后取上層血清，TGF-β1、MMP-2水平采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，NSE水平采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)。

1.3.2腫瘤標(biāo)志物水平

采集治療前及治療2個(gè)療程結(jié)束時(shí)兩組空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，取上層血清，保存在-20 ℃冰箱內(nèi)，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平采用化學(xué)微粒子免疫系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.3近期療效

根據(jù)RECIST 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1.1版制訂療效標(biāo)準(zhǔn)。持續(xù)1個(gè)月以上病灶完全消失，且相關(guān)腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常為完全緩解；相關(guān)腫瘤標(biāo)志物下降，腫瘤最大垂直直徑與最大直徑的乘積縮小超過(guò)50%為部分緩解；腫瘤最大垂直直徑與最大直徑的乘積縮小小于或等于50%，增大小于或等于25%為疾病穩(wěn)定；有新病灶出現(xiàn)，或病灶腫瘤最大垂直直徑和最大直徑的乘積增大超過(guò)25%為疾病進(jìn)展?？傆行蕿橥耆徑饴?部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。

1.3.4不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)兩組化療期間高血壓、腹瀉、惡心嘔吐、紅細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及白細(xì)胞減少發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 TGF-β1、NSE、MMP-2水平比較

兩組治療前TGF-β1、NSE、MMP-2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后TGF-β1、NSE、MMP-2水平均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組治療前CEA、CA125水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后CEA、CA125水平均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 近期療效比較

與對(duì)照組比較，觀察組近期治療總有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1兩組治療前后TGF-β1、NSE、MMP-2 水平比較

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

表3 兩組近期療效比較[n(%)]

2.4 不良反應(yīng)比較

化療期間，兩組高血壓、腹瀉、惡心嘔吐、紅細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

肺癌是我國(guó)常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，晚期非小細(xì)胞肺癌的患者平均在診斷后 1年半內(nèi)死亡，轉(zhuǎn)移性傳播占死亡病例的70%以上[5]。非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移是患者高病死率的最主要原因，因此如何有效地抑制非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌治療的重點(diǎn)[6]。

MMP-2屬于基質(zhì)金屬蛋白酶，研究[7]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體細(xì)胞出現(xiàn)惡性病變時(shí)，MMP-2 會(huì)通過(guò)降解機(jī)體細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)，在非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤血管生成和生長(zhǎng)方面MMP-2有著重要作用，且表達(dá)于浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞中。TGF-β1屬于免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，可對(duì)非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。NSE屬于烯醇化酶的同工酶，主要在神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中廣泛存在，同時(shí)腫瘤組織中有大量腫瘤標(biāo)志物產(chǎn)生，且在病變組織、血液與其他液體中廣泛存在，故檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物可迅速判定患者病情及療效[8-9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TGF-β1、NSE、MMP-2水平均低于對(duì)照組，且CEA、CA125水平亦較低，表明安羅替尼聯(lián)合順鉑治療可有效抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，改善患者病情。順鉑是非小細(xì)胞肺癌患者治療的一線化療方案，屬于細(xì)胞周期非特異性抗癌藥物，可造成腫瘤細(xì)胞DNA內(nèi)兩點(diǎn)或兩鏈的交叉連接，可對(duì)DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抑制作用，造成DNA斷裂，還可對(duì)細(xì)胞的有絲分裂產(chǎn)生抑制作用，且其抗癌活性較高[10]。但由于癌細(xì)胞逐漸增強(qiáng)對(duì)鉑類藥物的解毒作用及修復(fù)DNA和抑制細(xì)胞凋亡能力增強(qiáng)，可造成腫瘤患者產(chǎn)生一定程度的耐藥性，逐漸降低癌細(xì)胞對(duì)藥物敏感性，影響臨床治療效果。而因順鉑可產(chǎn)生與其他藥物不同的毒副反應(yīng)，可與其他抗癌藥物配伍，發(fā)揮對(duì)聯(lián)合化療毒副反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)作用，且可對(duì)這些藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，未引起交叉耐藥情況，故可聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療[11-12]。安羅替尼是適用于軟組織肉瘤、胃癌及非小細(xì)胞肺癌等的新型抗癌藥物，屬于新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可較好地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等激酶，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用。同時(shí)安羅替尼具有特定的靶點(diǎn)，具有良好的化學(xué)性質(zhì)和親和力，臨床治療不易產(chǎn)生耐藥性，且口服方便，故臨床治療具有良好的依從性[13-14]。因此，順鉑聯(lián)合安羅替尼治療可有效降低TGF-β1、NSE、MMP-2水平，改善患者病情。

本研究結(jié)果顯示，觀察組近期臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，而兩組高血壓、腹瀉、惡心嘔吐、紅細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及白細(xì)胞減少發(fā)生率比較未見(jiàn)明顯差異，提示安羅替尼聯(lián)合順鉑治療可有效改善患者病情，具有較好的安全性。分析其原因?yàn)榘擦_替尼與順鉑協(xié)同和疊加作用，可有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，且可增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用，有效殺滅腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，控制病情發(fā)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間[15-16]。而安羅替尼治療以乏力、高血壓等為主要不良反應(yīng)，但程度均較輕，安全性良好，故未明顯增加不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌患者采用安羅替尼聯(lián)合順鉑治療效果顯著，可有效抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、增殖，改善患者病情，提高臨床治療效果。