李九英

開(kāi)封市兒童醫(yī)院內(nèi)四病區(qū)，河南 開(kāi)封 475000

嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）起源于造血干細(xì)胞，隸屬于白細(xì)胞。當(dāng)EOS水平持續(xù)增高并局限或彌漫性聚集于胃腸道時(shí)，可引起胃腸道的慢性炎癥反應(yīng)，形成嗜酸性粒細(xì)胞性胃炎（Eosinophilic Gastroenteritis，EG）。EG患兒除了常見(jiàn)的消化道癥狀外，嚴(yán)重者可影響生長(zhǎng)發(fā)育。因EG發(fā)病機(jī)制尚未明確，所以針對(duì)性治療難度較大，激素雖能較好的改善患兒相關(guān)癥狀、抑制系列炎性介質(zhì)的釋放，但毒副作用限制了該藥的安全性［1］。孟魯司特納為強(qiáng)效半胱氨酸白三烯受體（Cysteine Leukotriene Receptors，CysLTR）拮抗劑，有報(bào)道稱孟魯司特納治療EG是安全有效的［2］。本研究旨在觀察孟魯司特納治療兒童EG后血清EOS濃度及相關(guān)細(xì)胞因子水平的變化，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年2月—2020年3月于本院診斷的80例EG患兒為觀察對(duì)象，以單雙號(hào)法分為觀察組、對(duì)照組各40例。觀察組：男28例，女12例，年齡2.5～12歲，平均（6.32±1.04）歲。對(duì)照組：男30例，女10例，年齡3～13歲，平均（6.50±1.11）歲。兩組基礎(chǔ)資料同質(zhì)性良好，可用于研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2016年“羅馬基金會(huì)和美國(guó)消化病學(xué)會(huì)專題報(bào)告”會(huì)議上的Talley標(biāo)準(zhǔn)［3］：（1）有明顯的胃腸道癥狀；（2）胃腸道組織病理檢查證實(shí)存在至少一處的EOS浸潤(rùn)；（3）無(wú)其他組織、器官的EOS浸潤(rùn)；（4）無(wú)寄生蟲(chóng)感染病史。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）近期未接受激素及抗過(guò)敏藥物治療；（3）家長(zhǎng)治療依從性佳；（4）無(wú)其他類型胃腸炎病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏者；（2）伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫系統(tǒng)疾??；（3）糖尿病病史、眼部疾病病史；（4）合并感染性疾病、惡性腫瘤等；（5）心、肝、腎等器官器質(zhì)性損傷。脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中途退出研究者；（2）激素抵抗者。

1.4 治療方法兩組患兒入院后均予以對(duì)癥支持治療，回避可能致敏食物，必要時(shí)采取要素飲食，同時(shí)口服醋酸潑尼松片（新鄉(xiāng)市常樂(lè)制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020214，規(guī)格：5 mg），日服用總劑量為2 mg/（kg·d），分3次飯后口服。1周后評(píng)估效果及患兒耐受情況，并逐漸減量至0.5 mg/（kg·d），頻次不變或改為2次/d，繼續(xù)用藥3周。對(duì)照組僅執(zhí)行以上治療方案。觀察組在此基礎(chǔ)上服用孟魯司特鈉顆粒（長(zhǎng)春海悅藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183273，規(guī)格：0.5 g :4 mg），4 mg/次，1次/晚。兩組治療時(shí)間均為4周。治療期間保證患兒用藥依從性及準(zhǔn)確性，定時(shí)評(píng)估患兒機(jī)體發(fā)育情況。

1.5 觀察指標(biāo)治療前后采集患兒外周靜脈血，離心后完成EOS、Toll樣受體-4（TLR-4）、血清免疫球蛋白E（IgE）、白三烯D4（LTD4）水平的檢測(cè)。EOS濃度利用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，TLR-4熒光強(qiáng)度利用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)，LTD4以酶免吸附法檢測(cè)，IgE以比濁法測(cè)定。試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。EOS、LTD4等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果組間比較采取獨(dú)立樣t檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后EOS水平比較治療前，兩組外周血EOS水平基本相當(dāng)，比較結(jié)果無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后，觀察組EOS水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后EOS水平比較（±s，n=40）

表1 兩組治療前后EOS水平比較（±s，n=40）

2.2 兩組外周血相關(guān)因子水平比較治療前，兩組LTD4、TLR-4、IgE水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，觀察組以上指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組外周血相關(guān)因子水平比較（±s，n=40）

表2 兩組外周血相關(guān)因子水平比較（±s，n=40）

3 討論

EG發(fā)病率較其他類型胃腸炎低，兒童EG發(fā)病率更是低于成年人，但近年來(lái)兒童EG發(fā)病率增長(zhǎng)較成人更加明顯［4］，臨床關(guān)注度隨之增加。EG病因尚未明確，患兒病程長(zhǎng)短不一，依據(jù)EOS對(duì)胃部浸潤(rùn)部位的差異，患兒臨床表現(xiàn)出現(xiàn)明顯多樣化且缺乏疾病的特異性，浸潤(rùn)位置于胃部時(shí)，患兒表現(xiàn)為惡心、嘔吐等；浸潤(rùn)部位為十二指腸時(shí)，可影響機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、蛋白丟失性胃腸病等；EOS浸潤(rùn)位置累及結(jié)腸時(shí)，患兒表現(xiàn)明顯的便秘、腹瀉等。該病整體癥狀以腹痛、腹瀉、嘔吐、消瘦、貧血、乏力等為主［5］，致使EG早期診斷困難，病程綿延可致內(nèi)分泌紊亂、生長(zhǎng)發(fā)育障礙，及時(shí)有效的治療對(duì)患兒健康成長(zhǎng)及生活質(zhì)量有重要意義。

目前EG并無(wú)特異性治療藥物，因該病本質(zhì)上屬于變態(tài)反應(yīng)性疾病，因此臨床將糖皮質(zhì)激素作為該病治療的一線藥物［6］。本研究中兩組患兒均采用了口服強(qiáng)的松，表1結(jié)果顯示對(duì)照組治療后血清EOS濃度水平較治療前明顯降低；表2疾病相關(guān)因子指標(biāo)中IgE參與介導(dǎo)了EG發(fā)病、進(jìn)展進(jìn)程，患兒接觸過(guò)敏原后形成IgE抗體，并結(jié)合、激化肥大細(xì)胞，產(chǎn)生白三烯等前炎性介質(zhì)，進(jìn)一步激發(fā)免疫反應(yīng)，同時(shí)T淋巴細(xì)胞激活后炎性介質(zhì)大量釋放，EOS濃度增高并局部浸潤(rùn)［7］；TLR-4屬于單核細(xì)胞，經(jīng)激活后的EOS釋放，對(duì)脂多糖參與的機(jī)體炎癥反應(yīng)有重要影響；LTD4屬于半胱氨酸白三烯（CysLTs），CysLTs在過(guò)敏性疾病的發(fā)病過(guò)程中有關(guān)鍵性作用，產(chǎn)生途徑較多，其中包括了EOS等系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)LTD4對(duì)EOS于組織處聚集并發(fā)生損傷的過(guò)程起一定推動(dòng)作用。數(shù)據(jù)結(jié)果提示，對(duì)照組血清IgE、TLR-4、LTD4因子水平逐漸恢復(fù)，表明糖皮質(zhì)激素對(duì)于EG治療的有效性。由于患兒年齡、體質(zhì)量、病情程度變化、個(gè)體耐受力等原因，增加了糖皮質(zhì)激素藥物應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)及難度，且長(zhǎng)期服用對(duì)患兒生長(zhǎng)、發(fā)育起抑制作用，故本研究所有患兒激素用藥方式均為小劑量、逐減劑量用藥，同時(shí)糖皮質(zhì)激素不能直接抑制CysLTs形成的病理作用［8］，而組間數(shù)據(jù)比較結(jié)果顯示孟魯司特納治療的優(yōu)越性。孟魯司特納對(duì)CysLTR1有特異性的拮抗作用，該受體于小腸、結(jié)腸有明顯表達(dá)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，孟魯司特納能有效抑制小鼠模型空腸組織CysLTR1的mRNA［9］；同時(shí)對(duì)EOS、肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞的活化釋放有直接抑制作用，促使血管通透性降低，阻礙炎性因子浸潤(rùn)過(guò)程［10］，故服用孟魯司特納的觀察組EOS濃度及IgE、LTD4等因子水平顯著低于對(duì)照組。

綜上所述，EG治療中孟魯司特納依據(jù)其CysLTR受體拮抗效應(yīng)達(dá)到抗炎效果，顯著降低LTD4、IgE水平；同時(shí)可作用于單核細(xì)胞（如TLR-4）、EOS，降低其濃度，進(jìn)而減輕EOS在胃腸道的聚集濃度及浸潤(rùn)程度。本研究不足之處在于未進(jìn)行不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)，同時(shí)缺少淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)數(shù)據(jù)支持。