王 勇 張傳紅 滕 玲

(江蘇省南京市浦口區(qū)中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 南京 210031)

慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺)是中老年人群常見的呼吸系統(tǒng)疾病，有報道稱慢阻肺已成為全球“四大慢性病”之一，且隨著人口老齡化進程加劇，其發(fā)病率和死亡率逐年升高，預(yù)計慢阻肺死亡率在2030年可達(dá)8.5%以上[1-2]。慢阻肺一般病程較長，且隨著病情的發(fā)展，患者的心理負(fù)擔(dān)也會越來越重，并發(fā)焦慮抑郁等不良情緒，而這些不良情緒又可誘發(fā)或加重慢阻肺的臨床癥狀，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)[3]。2018-08—2019-12，我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用利肺化痰解憂湯治療慢阻肺合并焦慮抑郁40例，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療40例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為我院呼吸內(nèi)科門診慢阻肺合并焦慮抑郁患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男25例，女15例；年齡41～77歲，平均(63.63±6.72)歲；病程4～16年，平均(8.84±1.60)年；有吸煙史28例，無吸煙史12例，已戒煙15例。對照組40例，男24例，女16例；年齡40～78歲，平均(63.40±6.84)歲；病程4～18年，平均(8.91±1.55)年；有吸煙史31例，無吸煙史9例，已戒煙15例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢阻肺的診斷參照2017年全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議(GOLD)報告中制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①吸入支氣管擴張劑后，患者第1 s用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%；②年齡≥40歲；③呼吸困難，持續(xù)存在、進行性加重、活動時癥狀加劇；④慢性咳嗽，呈間歇性、復(fù)發(fā)性喘息；⑤任何形式的慢性咳痰；⑥復(fù)發(fā)性下呼吸道感染；⑦有急性、先天性異常、吸煙、職業(yè)粉塵等風(fēng)險因素暴露史；⑧有家族史。必備①+②，同時具有③～⑧中的任意1項，即可確診。焦慮抑郁的診斷采用醫(yī)院焦慮和抑郁量表(HADS)[5]進行評估，共包括焦慮和抑郁2個部分，每部分評分≥8分，即提示存在焦慮或抑郁狀態(tài)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在40～80歲，處于慢阻肺穩(wěn)定期；患者知情同意自愿參加本研究，簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肺癌、肺結(jié)核、哮喘等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；由于精神疾病或其他明確病因?qū)е碌慕箲]抑郁者；合并惡性腫瘤者；本研究前3個月內(nèi)服用抗焦慮抑郁相關(guān)藥物或接受相關(guān)治療者；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；有藥物過敏史者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(AstraZeneca AB，進口藥品注冊證號H20140459)1吸，每日1次；噻托溴銨吸入粉霧劑(南昌弘益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130110)1吸，每日1次；氟哌噻噸美利曲辛片(四川海思科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153014)1片，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加用利肺化痰解憂湯治療。藥物組成：厚樸20 g，炙黃芪20 g，法半夏15 g，茯苓15 g，紫蘇子15 g，百合15 g，柴胡15 g，炙甘草9 g。煩躁嚴(yán)重者加黃連15 g、瓜蔞15 g、黃芩15 g；胸脅疼痛劇烈者加郁金15 g、丹參15 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均以4周為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組治療前后中醫(yī)癥狀評分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]中相關(guān)內(nèi)容擬訂評分標(biāo)準(zhǔn)，包括胸脅脹滿、胸部悶塞、咳痰不爽、精神抑郁、心神不寧及心悸多夢，按無、輕、中、重分別評為0、1、2、3分，評分越高說明癥狀越明顯。比較2組治療前后慢阻肺癥狀及焦慮抑郁狀況變化情況。慢阻肺癥狀采用慢阻肺患者自我評估測試問卷(CAT)進行評價[7]，最高分為40分，評分越高說明慢阻肺癥狀越嚴(yán)重。焦慮抑郁狀況采用HADS進行評價，包括焦慮與抑郁2個部分，每部分最高分為21分，評分越高代表焦慮或抑郁狀況越嚴(yán)重。比較2組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)及氣道炎癥指標(biāo)水平變化情況，神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，氣道炎癥指標(biāo)包括核轉(zhuǎn)錄因子-κBp65(NF-κBp65)、白細(xì)胞介素6(IL-6)及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。比較2組治療前后痰液中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)及黏蛋白5AC(MUC5AC)水平變化情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床治愈：治療后HADS評分和中醫(yī)證候評分減少≥95%；顯效：治療后HADS評分和中醫(yī)證候評分減少<95%，≥70%；有效：治療后，HADS評分和中醫(yī)證候評分減少<70%，≥30%；無效：治療后HADS評分和中醫(yī)證候評分減少<30%[6]。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 分，

由表2可見，2組治療后中醫(yī)癥狀胸脅脹滿、胸部悶塞、咳痰不爽、精神抑郁、心神不寧、心悸多夢評分及總分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后中醫(yī)癥狀胸脅脹滿、胸部悶塞、咳痰不爽、精神抑郁、心神不寧、心悸多夢評分及總分與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組各項中醫(yī)癥狀評分及總分均低于對照組。

2.3 2組治療前后CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分變化比較 見表3。

由表3可見，2組治療后CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組各項評分均低于對照組。

表3 2組治療前后CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分變化比較 分，

2.4 2組治療前、治療后血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平比較 見表4。

表4 2組治療前、治療后血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平比較

由表4可見，2組治療后血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，5-HT、DA及BDNF均升高，NF-κBp65、IL-6及GM-CSF均降低。治療組治療后血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組各指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組。

2.5 2組治療前后痰液NE及MUC5AC水平變化比較 見表5。

表5 2組治療前后痰液NE及MUC5AC水平變化比較

由表5可見，2組治療后痰液NE及MUC5AC水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后痰液NE及MUC5AC水平與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組NE及MUC5AC水平均低于對照組。

3 討 論

有研究結(jié)果顯示，慢阻肺患者與正常健康人群相比并發(fā)焦慮抑郁的風(fēng)險較高，其患病率可達(dá)50%，是正常人群的5倍以上[8]。慢阻肺患者發(fā)生焦慮抑郁的原因較多，可能與患者的性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、急性加重次數(shù)、經(jīng)濟狀況及體質(zhì)指數(shù)等因素有關(guān)[9]。目前，慢阻肺合并焦慮抑郁的發(fā)病機制尚未十分明確，一般認(rèn)為與機體炎癥損傷、血管性損傷、糖皮質(zhì)激素等因素引起的神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂有關(guān)[10-11]。①炎癥損傷。慢阻肺患者氣道內(nèi)發(fā)生的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致體內(nèi)多種炎癥因子水平異常升高，這些炎癥因子不僅作用于氣道，還會作用于大腦以及相關(guān)的激素分泌軸，引起神經(jīng)遞質(zhì)分泌紊亂，從而引起不良情緒；②血管性損傷。由于慢阻肺病程持久，氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使患者微循環(huán)長期處于缺氧狀態(tài)，嚴(yán)重時還會出現(xiàn)二氧化碳潴留和酸中毒，形成大量氧自由基，損傷腦部血管內(nèi)皮，會損傷情感中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)情緒問題；③糖皮質(zhì)激素。慢阻肺患者在急性加重期時，常會接受糖皮質(zhì)激素治療，雖然能夠快速有效控制炎性反應(yīng)，但糖皮質(zhì)激素同樣會作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如海馬區(qū)，導(dǎo)致海馬區(qū)正常功能被抑制，引起抑郁，而且患者自身下丘腦—垂體—腎上腺軸系統(tǒng)受炎癥因子激活，長期分泌糖皮質(zhì)激素，也會損傷海馬區(qū)功能，共同引起不良情緒。5-HT、DA及BDNF都屬于神經(jīng)遞質(zhì)，都參與了情緒的調(diào)控，與神經(jīng)細(xì)胞的生長、分化密不可分[12]。NF-κBp65是重要的炎性蛋白，在上皮細(xì)胞和黏膜單個核細(xì)胞中異常表達(dá)，能夠調(diào)控IL-6、IL-8等炎癥因子的轉(zhuǎn)錄與釋放，從而加劇氣道損傷[13]。IL-6是炎癥感染診斷的靈敏指標(biāo)，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用，當(dāng)感染和炎癥發(fā)生后其水平可迅速升高，并與感染的嚴(yán)重程度相一致[14]。GM-CSF是一種廣譜效應(yīng)的多肽因子，主要作用于巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，能夠刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞的增殖，其水平升高可促進炎性反應(yīng)的發(fā)生[15]。NE是中性粒細(xì)胞分泌的一種重要細(xì)胞毒性分子，能夠引起細(xì)胞基質(zhì)的降解及加劇炎性反應(yīng)，并通過表皮生長因子受體促進MUC5AC表達(dá)的升高，而MUC5AC是黏蛋白的主要組成部分，正常情況下MUC5AC在組織中表達(dá)少，MUC5AC大量表達(dá)可引起黏蛋白的過度分泌，使氣道黏液處于高分泌狀態(tài)，引起氣流流通受限，這也是慢阻肺最重要的病理基礎(chǔ)[16-17]。目前對于慢阻肺合并焦慮抑郁尚無特效的治療方案，基本以對癥治療為主，布地奈德和噻托溴銨都是臨床上治療慢阻肺的常用藥，可有效改善患者臨床癥狀，控制病情發(fā)展[18]。氟哌噻噸美利曲辛片是由氟哌噻噸和美利曲辛組成的復(fù)方制劑，氟哌噻噸能夠作用于突觸前膜，促進DA的合成與釋放，美利曲辛同樣作用于突觸前膜，抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙中神經(jīng)遞質(zhì)的含量，起到改善抑郁和焦慮狀態(tài)的作用[19]。

中醫(yī)學(xué)并無慢阻肺合并焦慮抑郁的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)慢阻肺可歸為肺脹范疇，焦慮抑郁可歸為郁證范疇。肺脹最早記載于《靈樞·脹論》“肺脹者，虛滿而喘咳”，后歷代醫(yī)家在探討肺脹時也曾指出肺脹者可出現(xiàn)不得眠、神疲、悲傷、煩躁等焦慮抑郁表現(xiàn)[20]。古代醫(yī)家對郁證進行了深入探討，最早有五郁學(xué)說，后又有百合病、梅核氣、七情致郁，至金元時期，朱丹溪提出六郁論，郁證才開始作為獨立病癥論治。我們認(rèn)為慢阻肺合并焦慮抑郁其病機與肺臟受損有關(guān)，肺主氣，肺氣虧虛，則全身氣血津液輸布運行不暢，引起痰液淤積，且肺病持久，亦會引起脾氣耗傷，導(dǎo)致氣血生化無源，心神失養(yǎng)，進而引起焦慮抑郁，而焦慮抑郁又會加重肺氣虧虛、痰液淤積，進一步加重肺臟病情，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)。利肺化痰解憂湯方中以炙黃芪和厚樸為君藥，炙黃芪有大補肺氣之功，厚樸是理氣寬胸的良藥，兩者共同發(fā)揮行氣開郁的功效；法半夏止咳化痰、消痞散結(jié)，茯苓利水消腫、健脾滲濕，共為臣藥；紫蘇子開郁暢中，百合補益肺氣、寧心安神，柴胡行氣解郁，共為佐藥；炙甘草既能鎮(zhèn)咳祛痰，又能補益肺氣，調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏補肺益氣、化痰解郁之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪多糖能夠調(diào)節(jié)免疫力，并改善微循環(huán)，抑制氣道炎性反應(yīng)[21]；厚樸含有多種酚類化合物，不僅能緩解支氣管平滑肌痙攣，還有較強的抑菌作用，能夠有效防止慢阻肺患者肺部感染引起的急性加重[22]；百合能夠提高機體耐缺氧能力，提高抑郁模型大鼠興奮程度[23]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療后中醫(yī)癥狀胸脅脹滿、胸部悶塞、咳痰不爽、精神抑郁、心神不寧、心悸多夢評分及總分均明顯低于對照組(P<0.05)，CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分均明顯低于對照組(P<0.05)，血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6、GM-CSF水平及痰液NE、MUC5AC水平改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示利肺化痰解憂湯治療慢阻肺合并焦慮抑郁臨床療效確切，可以有效改善患者的中醫(yī)癥狀，增加5-HT、DA及BDNF水平，改善焦慮抑郁狀態(tài)，降低NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平，抑制炎性反應(yīng)，降低NE及MUC5AC水平，抑制氣道黏液高分泌，改善慢阻肺病情，提高療效，具有較高臨床應(yīng)用價值。