尹璐，杜悅，王秀麗，趙成廣，鄭悅

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒腎臟風(fēng)濕免疫科，沈陽 110004）

泌尿道感染是兒童最常見的細(xì)菌感染性疾病之一［1-5］。兒童泌尿道感染不僅可造成小兒嚴(yán)重?cái)⊙Y，還可造成腎瘢痕、高血壓、慢性腎功能不全等慢性腎臟疾病，反復(fù)泌尿道感染者上述慢性腎臟疾病的患病率更高［6］。因此，及時認(rèn)識、發(fā)現(xiàn)泌尿道感染高危因素并給予防治，對于防止今后出現(xiàn)反復(fù)泌尿道感染大有裨益。本研究擬探討我院小兒腎臟病房泌尿道感染患兒再發(fā)性泌尿道感染的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素，以期為反復(fù)泌尿道感染患兒的診治提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年1月1日至2020年1月1日期間于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒腎臟病房住院診斷為泌尿道感染、隨訪時間超過1年或在隨訪期間發(fā)生再發(fā)性泌尿道感染患兒的臨床資料，包括年齡、性別、是否存在便秘、是否為過敏體質(zhì)、IgA水平、IgG水平、血肌酐、尿培養(yǎng)病原菌、血紅蛋白水平，以及泌尿系統(tǒng)彩超、排泄性膀胱尿路造影、腎盂靜脈造影資料。對于隨訪未達(dá)1年，且隨訪期間無再發(fā)性泌尿道感染患兒，或臨床資料不完整者，不納入研究。

1.2 兒童泌尿道感染與再發(fā)性泌尿道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組

依據(jù)歐洲2015年兒童泌尿道感染診治指南［7］泌尿道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)： （1） 凡具有真性菌尿者，即中段尿培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥105/mL，或恥骨上膀胱穿刺有細(xì)菌生長，即可確立診斷；（2） 有明確尿路刺激癥狀，又伴有明顯膿尿者 （顯微鏡下尿沉渣白細(xì)胞＞5/高倍視野，或未離心尿白細(xì)胞數(shù)＞10/高倍視野），清潔中段尿培養(yǎng)桿菌定量達(dá)104/mL，也診斷為泌尿道感染。

泌尿道感染的再發(fā)分為復(fù)發(fā)和再感染2種。復(fù)發(fā)指經(jīng)治療癥狀消失，尿細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后6周內(nèi)，癥狀再次出現(xiàn)，且尿細(xì)菌培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥105/mL，而菌種與上次相同。再感染指治療后癥狀消失，尿細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰6周后，癥狀再出現(xiàn)，且尿細(xì)菌培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥105/mL，菌種株與上次不同［8］。

將初次泌尿道感染患兒分為再發(fā)組 （隨訪期間內(nèi)發(fā)生了復(fù)發(fā)或再感染） 和非再發(fā)組 （隨訪期間未再發(fā)生泌尿道感染） 。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料及泌尿道感染再發(fā)率

共納入研究777例，681例于隨訪期間僅發(fā)生單次泌尿道感染，96例發(fā)生了再發(fā)性泌尿道感染，共306次 （含初次泌尿道感染） 。1例神經(jīng)源性膀胱患兒于生后4個月時發(fā)生第一次泌尿道感染，在隨訪的5年內(nèi)再發(fā)性泌尿道感染9次。再發(fā)組和非再發(fā)組隨訪時間分別為2.8年 （1個月～4.8年） 和2.9年 （0.5～5年），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。距離第一次泌尿道感染的時間從1周到11個月［1.5個月 （1.0～4.0個月）］。泌尿道感染再發(fā)率為12.4%，泌尿系統(tǒng)畸形患兒再發(fā)率高達(dá)35%，膀胱輸尿管反流 （vesicoureteral-reflux，VUR） 患兒該比例高達(dá)44%。

2.2 再發(fā)性泌尿道感染危險(xiǎn)因素分析

如表1所示，初次發(fā)生泌尿道感染時，非再發(fā)組與再發(fā)組患兒年齡、性別比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按發(fā)病年齡分組顯示，再發(fā)組患兒年齡＜6個月者最多，占59.3%，與非再發(fā)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.001） 。再發(fā)性泌尿道感染患兒中，約77.1%存在泌尿系統(tǒng)畸形，其中最常見的畸形為VUR （34.3%），其次為神經(jīng)源性膀胱 （10.4%）、重復(fù)腎畸形 （10.4%）、腎盂輸尿管連接部梗阻 （7.3%） 等。再發(fā)組存在泌尿系統(tǒng)畸形的患兒比例高于非再發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.001） 。再發(fā)組過敏體質(zhì)、便秘、貧血、IgA下降者比例較非再發(fā)組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P分別為0.001、0.001、0.001、0.041） 。大腸埃希菌是2組最常見的病原菌，非再發(fā)組大腸埃希菌比例顯著高于再發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.001） 。

logistic回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了年齡、性別、便秘、IgA和IgG水平下降因素后，存在泌尿系統(tǒng)畸形患兒較無畸形患兒再發(fā)性泌尿道感染的風(fēng)險(xiǎn)增加 （OR=9.637，95%CI：3.548～20.213，P=0.001） ；過敏體質(zhì)較非過敏體質(zhì)患兒再發(fā)性泌尿道感染風(fēng)險(xiǎn)增加 （OR=2.175，95%CI：1.222～3.871，P=0.008） ；貧血較不貧血患兒再發(fā)性泌尿道感染風(fēng)險(xiǎn)增加 （OR=2.876，95%CI：1.630～5.075，P=0.001） 。提示泌尿系統(tǒng)畸形、貧血是發(fā)生再發(fā)性泌尿道感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

3 討論

泌尿道感染是指病原體直接侵入尿路，在尿液中生長繁殖，并侵入尿路黏膜或組織，引起局部或全身損傷。大腸桿菌是引起泌尿道感染最常見的病原菌。泌尿系致病性大腸桿菌 （uropathogenicEscherichia coli，UPEC） 起源于糞便菌群，傳播到會陰，通過尿道進(jìn)入膀胱。細(xì)菌附著在尿路上皮和內(nèi)化，是產(chǎn)生泌尿道感染的關(guān)鍵，可誘發(fā)宿主炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生不同的炎癥介質(zhì)。隨后，先天性免疫細(xì)胞和蛋白質(zhì)被激活，遷移到感染中心，清除入侵的細(xì)菌。泌尿道感染后的組織損傷正是這種炎癥反應(yīng)的結(jié)果［9-11］。

表1 非再發(fā)性泌尿道感染與再發(fā)性泌尿道感染的比較Tab.1 Comparison between non-recurrent urinary tract infection and recurrent urinary tract infection

表2 再發(fā)性泌尿系感染多因素logistic回歸分析Tab.2 Multiple logistic regression analysis of recurrent urinary tract infection risk factor

限制尿路病原體附著和侵襲內(nèi)化的抗菌機(jī)制包括：尿路上皮細(xì)胞屏障的形成、尿液的單向流動、膀胱有規(guī)律的排空、黏液產(chǎn)生、泌尿道和胃腸道微生物群、尿液離子組成的改變，以及限制細(xì)菌附著或直接殺死入侵病原體的抗菌蛋白的產(chǎn)生［12-13］。影響上述機(jī)制的因素均可造成泌尿道感染的發(fā)生以及再發(fā)。

本研究中，泌尿道感染再發(fā)率為12.4%，在泌尿系統(tǒng)畸形患兒和VUR患兒中，該比例高達(dá)35%和44%。陳彥等［14］報(bào)道泌尿道感染患兒62%有反復(fù)感染。PANARETTO等［15］發(fā)現(xiàn)正常學(xué)齡前兒童泌尿道感染再發(fā)率為10%，且VUR患兒再發(fā)率高達(dá)30%。對于泌尿道感染患兒，需加強(qiáng)隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)泌尿道感染復(fù)發(fā)。

泌尿系統(tǒng)畸形，尤其是VUR，是泌尿道感染反復(fù)的危險(xiǎn)因素［16］。泌尿系統(tǒng)畸形及膀胱不能完全排空性疾病 （如神經(jīng)源性膀胱或功能失調(diào)性消除綜合征） 可造成尿液排泄不暢、尿液潴留，病原菌不能被有效地清除。本研究顯示，再發(fā)組泌尿系統(tǒng)畸形發(fā)生率顯著高于非再發(fā)組，logistic回歸分析顯示，泌尿系統(tǒng)畸形是發(fā)生再發(fā)性泌尿道感染的危險(xiǎn)因素（OR=9.637，95%CI：3.548～20.213） 。本研究中再發(fā)性泌尿道感染患兒最常見的泌尿系統(tǒng)畸形為VUR，占再發(fā)性泌尿道感染患兒的34.3%，其次為神經(jīng)源性膀胱 （10.4%）、重復(fù)腎畸形 （10.4%）、腎盂輸尿管連接部梗阻 （7.3%） 等。因此，兒童一旦發(fā)生泌尿道感染，需及時完善影像學(xué)檢查，明確是否存在泌尿系統(tǒng)畸形。存在泌尿系統(tǒng)畸形患兒需小兒泌尿外科進(jìn)行評估，是否需手術(shù)糾正畸形，從而避免反復(fù)泌尿道感染。

本研究顯示，再發(fā)組患兒年齡更低、IgA下降及貧血比例更高，logistic回歸分析顯示貧血是再發(fā)性泌尿道感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上因素均能造成機(jī)體免疫力降低，導(dǎo)致更易于患感染性疾?。?7］。故對于兒童泌尿道感染，特別是嬰幼兒，需行免疫球蛋白水平篩查，有條件可進(jìn)一步完善淋巴細(xì)胞亞群檢查，以了解患兒免疫功能及血紅蛋白水平，并適當(dāng)加用免疫調(diào)節(jié)、改善貧血的治療，以減少泌尿道感染的再發(fā)。

本研究中，再發(fā)組便秘患兒比例顯著高于非再發(fā)組。因大部分泌尿道感染病原菌是由糞便-外陰-尿道逆行上升所致，便秘時糞便細(xì)菌負(fù)荷增加，糞便充盈的結(jié)腸可影響膀胱排空，均可增加泌尿道感染的風(fēng)險(xiǎn)［18］。因此，需治療便秘從而減少泌尿道感染。

本研究顯示，再發(fā)組過敏體質(zhì)患兒比例明顯高于非再發(fā)組，且logistic回歸分析提示過敏體質(zhì)是再發(fā)性泌尿道感染的危險(xiǎn)因素 （OR=2.175，95%CI：1.222～3.871，P=0.008） 。研究［19］顯示，特異性皮炎兒童泌尿道感染的發(fā)生率高于健康對照組。SERRANO等［20］研究發(fā)現(xiàn)，特異性皮炎患者發(fā)生皮膚及皮膚外感染 （包括泌尿道感染） 的風(fēng)險(xiǎn)增加，其機(jī)制可能是皮膚黏膜屏障功能異常、免疫調(diào)節(jié)失衡、抗微生物肽水平低下、皮膚細(xì)菌定植和感染增加。食物過敏是3歲以內(nèi)嬰幼兒功能性便秘最常見原因［21］。兒童食物過敏常累及胃腸道，出現(xiàn)反流、嘔吐、腹瀉、消化道出血等，可合并腸道蛋白丟失、貧血，造成兒童生長發(fā)育遲緩［22-23］。過敏體質(zhì)患兒再發(fā)性泌尿道感染增加的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：（1） 局部泌尿系統(tǒng)黏膜過敏滲出，黏膜屏障破壞；（2）過敏造成便秘；（3） 腸道吸收障礙導(dǎo)致貧血。

研究顯示，泌尿道感染的嚴(yán)重程度是由病原體及其毒力因子通過Toll樣受體 （Toll-like receptor，TLR）、干擾素調(diào)節(jié)因子和1型干擾素觸發(fā)信號，激活宿主炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)癥狀、組織病理損傷或者清除病原決定的。TLR4可識別細(xì)菌脂多糖，產(chǎn)生針對入侵病原微生物的免疫應(yīng)答，從而參與泌尿道感染的發(fā)病［24］。機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)是一把雙刃劍，過強(qiáng)的免疫應(yīng)答會造成泌尿道感染癥狀慢性持續(xù)化，膀胱炎易發(fā)展為腎盂腎炎等。在無癥狀性菌尿兒童中，細(xì)菌持續(xù)存在，但不會引起癥狀或組織病理改變。研究［25］顯示，TLR4表達(dá)抑制及其所致宿主炎癥反應(yīng)消失與無癥狀性菌尿相關(guān)。另有研究［26-27］顯示，過敏體質(zhì)患者在接受過敏原刺激后，機(jī)體TLR4水平增高。故推測由于過敏體質(zhì)患者體內(nèi)TLR4水平高于正常，在病原菌黏附泌尿道后，即使病原毒力較低，也能產(chǎn)生較強(qiáng)的宿主免疫反應(yīng)，從而出現(xiàn)泌尿道感染的相應(yīng)癥狀，以上猜測有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

綜上所述，本研究對單中心5年內(nèi)因泌尿道感染住院患兒的臨床資料的分析結(jié)果顯示，約1/8初次泌尿道感染患兒會發(fā)生再發(fā)性泌尿道感染，再發(fā)性泌尿道感染的危險(xiǎn)因素是泌尿系統(tǒng)畸形、過敏體質(zhì)和貧血。對于泌尿道感染患者，需系統(tǒng)評價(jià)是否存在畸形、貧血狀態(tài)、過敏體質(zhì)、免疫功能異常及便秘等情況，盡可能糾正以上危險(xiǎn)因素，同時需定期隨訪，以保護(hù)腎臟功能、改善遠(yuǎn)期預(yù)后。