施靜 羅勇，2

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種常見的、多發(fā)的呼吸道疾病。慢阻肺表型研究越來越受到關(guān)注，尤其是“頻發(fā)急性加重型慢阻肺”(frequent exacerbator phenotype)已被獨(dú)立地列為慢阻肺的一種重要的臨床表型[1]，其生活質(zhì)量更低，住院次數(shù)多，而且肺功能損害嚴(yán)重，疾病進(jìn)展較快，預(yù)后差，死亡風(fēng)險(xiǎn)大[2-3]。根據(jù)國內(nèi)外研究者對(duì)頻發(fā)急性加重型慢阻肺的定義[4]，綜合急性加重發(fā)作頻率，將“慢性阻塞性肺疾病患者在12個(gè)月內(nèi)因急性加重住院2次或以上，且兩次急性加重間隔至少4周或從本次急性加重開始至下次急性加重開始間隔至少6周”定義為頻發(fā)急性加重型慢阻肺。而影響慢阻肺急性發(fā)作頻發(fā)的長期暴露因素有哪些？目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究。因此進(jìn)一步深入探討誘發(fā)慢阻肺患者急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素，更好的對(duì)潛在的慢阻肺頻發(fā)加重表型患者進(jìn)行早期干預(yù)，是我們研究的重點(diǎn)。通過對(duì)納入研究的51名慢阻肺頻發(fā)急性加重表型患者出院后進(jìn)行為期1年的隨訪，觀察患者隨訪1年內(nèi)再次急性加重的次數(shù)，通過對(duì)基線資料中患者的長期暴露因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探索影響慢阻肺頻發(fā)急性加重表型患者頻發(fā)急性加重的可能危險(xiǎn)因素，以提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，早期識(shí)別與干預(yù)，促進(jìn)制定更加合理的臨床治療規(guī)范和預(yù)防措施，更加有效地管理和預(yù)防慢阻肺患者頻發(fā)急性加重。

資料與方法

一、一般資料及隨訪

收集2016年01月至2017年01月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院呼吸科住院患者中被診斷為慢阻肺急性加重期的患者，根據(jù)患者急性加重發(fā)作頻率，納入51例頻發(fā)急性加重表型患者并隨訪1年，其中男性39例，女性12例，平均年齡(74.53±7.15)歲。首先確認(rèn)出院后至少2周的穩(wěn)定狀態(tài)，每個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，每2個(gè)月每位患者固定時(shí)間去醫(yī)院隨訪，或者癥狀加重時(shí)入院就診。隨訪期間，呼吸系統(tǒng)治療藥物均按既往方案，不作任何改變。

二、入組條件

為了更好地評(píng)估慢阻肺頻發(fā)急性加重表型患者急性加重的次數(shù)及程度對(duì)疾病進(jìn)程的影響，尋找可能影響慢阻肺頻發(fā)加重的長期暴露因素，此研究中將慢阻肺急性加重定義為“慢阻肺中重度急性加重需入院治療的患者”，在1年隨訪期間的患者中-重度急性加重發(fā)作記錄和評(píng)估由兩名呼吸科專科醫(yī)師獨(dú)立完成。根據(jù)隨訪結(jié)果，按照患者隨訪1年內(nèi)因中重度急性加重入院治療的次數(shù)分為以下三組：

(1)1年內(nèi)急性加重0次：包括隨訪1年未發(fā)生任何急性加重的患者以及發(fā)生輕度或中度急性加重，可自行緩解，或至門診調(diào)整治療方案后癥狀可緩解的。

(2)1年內(nèi)急性加重1次：指隨訪1年內(nèi)發(fā)生過1次中重度急性發(fā)作，且入院治療的患者。

(3)1年內(nèi)急性加重≥2次：指隨訪1年內(nèi)發(fā)生過2次或2次以上中度或重度急性發(fā)作，且入院治療的患者。

三、方法

(1)基線資料收集：所有患者入院時(shí)均詳細(xì)收集患者年齡、性別、吸煙史、家族史、藥物使用史等病史資料。入院時(shí)入組時(shí)測(cè)量血壓，并囑當(dāng)晚12點(diǎn)后禁食水，并于次日清晨測(cè)量空腹身高、體重，腰圍等?；颊呷朐簳r(shí)詳細(xì)詢問患者病史，根據(jù)癥狀體征結(jié)合實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查等指標(biāo)，綜合評(píng)估患者有無冠心病、高血壓病、糖尿病、心功能不全、腎功能不全、房顫、腦梗死、胃食管反流病等共患疾病。

(2)CAT評(píng)分：采用經(jīng)典的CAT量表問卷對(duì)慢阻肺穩(wěn)定期患者進(jìn)行慢性阻塞性肺病評(píng)估測(cè)試(COPD Assessment Test, CAT)評(píng)分，用來評(píng)估患者疾病情況。評(píng)分0～10分認(rèn)為疾病輕微，評(píng)分11～20分認(rèn)為疾病中等，評(píng)分21～30分認(rèn)為疾病嚴(yán)重評(píng)分31～40分認(rèn)為疾病非常嚴(yán)重。所有患者均獨(dú)立完成本問卷，完成過程中不要詢問其他人或參考別人意見。

(3)生化檢測(cè)及肺功能檢查：所有患者入院時(shí)均于我院肺功能室行肺功能檢查。入院后囑當(dāng)晚12點(diǎn)后禁食水，留取清潔中段尿行尿液常規(guī)檢查，并抽取空腹肘靜脈血送入我院檢驗(yàn)科測(cè)定空腹血糖(FPG)以及總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)、肝腎功能等生化指標(biāo)檢測(cè)；行血常規(guī)檢測(cè)，比較各組間白細(xì)胞總數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(N%)、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)(Eos)等血象變化；測(cè)定血清中降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥相關(guān)指標(biāo)變化；患者于入院時(shí)未吸氧狀態(tài)下，于股動(dòng)脈處抽取動(dòng)脈血檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治鲎兓?/p>

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理及統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的分析計(jì)算。采用平均數(shù)作為統(tǒng)計(jì)分析界值(年齡和體重指數(shù)的平均數(shù)分別為77歲和22kg/m2，CAT評(píng)分的平均數(shù)是14)，將三組患者按照年齡、性別、BMI、有無吸煙史、有無高血壓、有無糖尿病、CAT評(píng)分高低、有無規(guī)律服用ICS、以及肺功能FEV1pred<50%分為不同的亞組，采用卡方檢驗(yàn)比較不同亞組患者1年隨訪期內(nèi)急性加重≥2次的發(fā)生比例。采用二分類和多項(xiàng)分類logistic回歸分析評(píng)估影響急性加重發(fā)生的危險(xiǎn)因素。P<0.05則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、隨訪1年后患者頻發(fā)加重次數(shù)的比例及基線資料特點(diǎn)

隨訪1年內(nèi)慢阻肺頻發(fā)急性加重患者中，1年內(nèi)發(fā)生2次或2次以上急性加重的患者19人(37.3%)，發(fā)生1次急性加重的患者14人(29.4%)，未發(fā)生急性加重的患者18人(35.3%)。

對(duì)患者隨訪1年內(nèi)按照急性加重的次數(shù)分為急性加重1次和急性加重≥2次兩組，對(duì)患者首次入院的病史資料和生化檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，急性加重≥2次組平均年齡及吸煙患者比例明顯高于急性加重1次組，體重指數(shù)(BMI)較急性加重1次組明顯偏低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組患者中男性比例均較高。急性加重≥2次的CAT評(píng)分也明顯高于急性加重1次組(P<0.05)，F(xiàn)EV1預(yù)測(cè)值(%)也要明顯低于急性加重1次組(P<0.05)(見表1)。

表1 隨訪1年后兩組患者首次入院的基線資料特點(diǎn)

二、比較隨訪1年后不同亞組急性加重≥2次發(fā)生率的比較

采用平均數(shù)作為統(tǒng)計(jì)分析界值(年齡和體重指數(shù)的平均數(shù)分別為77歲和22kg/m2，CAT評(píng)分的平均數(shù)是14)，將隨訪患者按照年齡、性別、BMI、有無吸煙史、有無高血壓、有無糖尿病、CAT評(píng)分高低、有無規(guī)律服用ICS、以及肺功能FEV1pred<50%分為不同的亞組，比較不同亞組患者1年隨訪期內(nèi)發(fā)生兩次或兩次以上急性加重的發(fā)生率，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：頻發(fā)組年齡≥77歲以上患者發(fā)生兩次或兩次以上急性加重比例，明顯高于年齡低于77歲的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.626,P=0.006)；頻發(fā)組急性加重≥2次的男性患者，明顯多于女性患者(χ2=10.737,P=0.001)；另外頻發(fā)組BMI≤22kg/m2的患者隨訪1年內(nèi)再次頻發(fā)加重的比例也要明顯高于BMI>22kg/m2的患者(χ2=6.356,P=0.012)；進(jìn)一步按CAT評(píng)分≥14分將頻發(fā)組分為兩個(gè)亞組，高CAT評(píng)分組再發(fā)頻發(fā)加重的患者比例要明顯高于低CAT組(χ2=10.731,P=0.001)；同時(shí)低FEV1pred組頻發(fā)加重的比例要明顯高于高FEV1pred組(χ2=9.317,P=0.002)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 隨訪1年后不同亞組急性加重≥2次發(fā)生率的比較

三、二分類logistic回歸分析影響慢阻肺頻發(fā)加重表型患者再次頻發(fā)加重的基線資料特點(diǎn)

以再發(fā)急性加重為因變量，通過二分類logistic回歸對(duì)兩組間基線資料進(jìn)行危險(xiǎn)度分析，高齡(年齡≥77歲)對(duì)急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR[95%CI]分別為: 1.95[1.25～3.44]和2.18[1.78～4.35]，男性患者慢阻肺急性加重的傾向明顯要高于女性患者{OR[95%CI]：1.77(1.28～3.74)和1.46(1.36～5.77)}；而且我們的研究還發(fā)現(xiàn)：患者有吸煙史且尚未戒煙對(duì)急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR[95%CI]分別為：2.67[1.38～5.25]和1.39[1.16～3.58]；CAT≥14分對(duì)急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR[95%CI]分別為：7.42 (2.52～19.7)、5.80(3.78～15.75)；FEV1pred<50%對(duì)急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR[95%CI]分別為：4.80(2.78～9.25)以及5.51(3.18～13.25)。(見表3)。

表3 二項(xiàng)分類logistic回歸分析再發(fā)急性加重慢阻肺患者的基線資料特點(diǎn)

四、logistic回歸分析影響慢阻肺患者再次頻發(fā)加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

通過logistic回歸探索影響慢阻肺頻發(fā)加重表型患者再次頻發(fā)加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，CAT≥14分對(duì)急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR值[95%CI]分別為：5.12 (2.52～11.7)、2.53 (1.17～6.3)；FEV1pred<50%對(duì)急性加重≥1次和急性加重≥2次的OR值[95%CI]分別為16.6 (3.37～65)、8.69 (1.68～47.1)(見表4，5)

討 論

在慢阻肺患者的臨床管理中，頻發(fā)急性加重表型往往具有較高的住院率及死亡率，因此需要給與足夠的重視[5-6]。既往一項(xiàng)研究結(jié)果表明，相比非頻發(fā)型慢阻肺患者，頻發(fā)型患者往往具有肺功能較差、健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分較低、多有胃食管反流病史、較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)等特征[7]，提示肺功能、健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分較低、胃食管反流病史、炎癥反應(yīng)等指標(biāo)可能是慢阻肺患者急性加重的危險(xiǎn)因素。然而影響國內(nèi)慢阻肺患者頻發(fā)急性加重的危險(xiǎn)因素有哪些，目前尚不是十分清楚。本研究中我們發(fā)現(xiàn)51名頻發(fā)急性加重慢阻肺患者中1年內(nèi)發(fā)生2次或2次以上急性加重的患者19人(37.3%)，發(fā)生1次急性加重的患者為14人(29.4%)，未發(fā)生急性加重的患者為18人(35.3%)；由此可見，既往有過慢阻肺頻發(fā)急性加重患者，仍有較高的概率再發(fā)頻發(fā)急性加重，因此對(duì)患者急性加重的危險(xiǎn)因素判斷尤其重要。

表4 logistic回歸分析再發(fā)急性加重≥1次慢阻肺患者的基線資料特點(diǎn)

表5 logistic回歸分析再發(fā)急性加重≥2次慢阻肺患者的基線資料特點(diǎn)

一項(xiàng)來自英國的臨床研究表明：頻發(fā)型慢阻肺特征包括改良呼吸困難指數(shù)評(píng)分(mMRC)較高、FEV1%預(yù)計(jì)值較低、往往伴隨心血管疾病、抑郁、骨質(zhì)疏松等疾病，并且女性作為一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素會(huì)增加慢阻肺患者急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。然而我們的研究發(fā)現(xiàn)年齡≥77歲、低BMI(BMI≤22kg/m2)、高CAT評(píng)分組(CAT≥14分)、以及低FEV1pred(<50%)患者發(fā)生兩次或兩次以上急性加重比例明顯增高，提示高齡、低BMI、CAT≥14分、FEV1pred<50%均可能是誘發(fā)慢阻肺患者急性加重的危險(xiǎn)因素，提示CAT評(píng)分及肺功能水平也可能是影響慢阻肺患者急性加重的暴露因素。不同的是，在我們研究中發(fā)現(xiàn)，急性加重1次和急性加重≥2次，兩組患者中男性比例均較高，提示男性有可能是影響慢阻肺急性加重的重要因素，而非女性。

通過二分類logistic回歸分析研究發(fā)現(xiàn)年齡≥77歲、男性、未戒煙、CAT≥14分以及FEV1pred<50%均可能是慢阻肺急性加重的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步通過多項(xiàng)分類logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CAT≥14分以及FEV1pred<50%可能是影響慢阻肺患者頻發(fā)急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣來自日本的一項(xiàng)前瞻性研究也顯示：FEV1pred<50%可能是慢阻肺頻發(fā)急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，與我們的結(jié)果相似。另外在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，規(guī)律服用ICS患者頻發(fā)加重的比例略低于不規(guī)律服用ICS患者，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，受限于樣本量的局限性，不規(guī)律服用ICS也可能是影響慢阻肺患者急性加重的重要暴露因素。而且慢阻肺管理指南中也推薦中重度慢阻肺患者、頻發(fā)型慢阻肺患者且使用LABA癥狀控制不佳的患者長期吸入ICS[11-12]。

綜上所述，頻發(fā)加重慢阻肺患者未來1年再次頻發(fā)加重的比例仍較高。年齡≥77歲、BMI≤22kg/m2、男性、未戒煙、CAT≥14分以及FEV1pred<50%均可能是慢阻肺急性加重的危險(xiǎn)因素，而CAT≥14分、FEV1pred<50%為慢阻肺患者發(fā)生急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。