張威威，尹博文，陳 釗，周曉丹，尹立勇

血管性癡呆(VD)指因腦血管病變所致腦功能低下綜合征，腦梗死是其常見病因，該病以認知障礙、人格或情緒改變、日常生活能力減退等為主，可嚴重降低患者生活質(zhì)量，增加家庭及社會負擔[1-2]。目前臨床對于腦梗死后VD并無根本有效療法，一般以積極治療原發(fā)病、營養(yǎng)腦神經(jīng)、調(diào)節(jié)腦循環(huán)、功能鍛煉等為主，尋找安全、有效的藥物治療仍備受臨床關注[3]。胞磷膽堿為卵磷脂合成的重要輔酶，有改善腦血管阻力、促進腦循環(huán)及代謝作用，常用于顱腦外傷或手術后意識障礙[4]。丁苯酞軟膠囊是新型抗腦缺血藥物，有改善腦循環(huán)及能量代謝、抗血栓形成、抑制神經(jīng)細胞凋亡等作用，有利于延緩腦損傷，目前在腦梗死治療中有一定應用[5-6]。本研究將胞磷膽堿與丁苯酞軟膠囊聯(lián)合用于腦梗死后VD治療，旨在觀察其應用效果及對患者認知功能、心理狀態(tài)的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2018年1月—2019年12月96例腦梗死后VD患者臨床資料。納入標準：滿足VD診斷標準[7]，明確腦梗死病史且VD發(fā)生在腦梗死后3個月內(nèi)，臨床癡呆評定量表(CDR)[8]提示輕、中度癡呆，意識清楚，患者知情同意。排除標準：因阿爾茨海默病、帕金森病、顱腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、癲癇等所致認知障礙，合并惡性腫瘤、嚴重感染、重要臟器功能障礙等，伴嚴重視力、聽力障礙或失語癥，有精神分裂癥、抑郁癥等精神病史，有藥物、酒精依賴，無法配合治療和研究者。根據(jù)治療方案分為觀察組和對照組，各48例。2組性別、年齡、病程等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組腦梗死后VD臨床資料比較

1.2治療方法 2組均給予抗血小板聚集(如阿司匹林、氯吡格雷等)、營養(yǎng)腦神經(jīng)(如神經(jīng)節(jié)苷脂、B族維生素等)、膽堿酯酶抑制劑(如鹽酸多奈哌齊)等常規(guī)治療，并根據(jù)患者實際情況，予以降壓、控制血糖、調(diào)節(jié)血脂等治療。對照組在上述基礎上，予以胞磷膽堿鈉片(四川梓橦宮藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060389)0.2 g口服，3/d；觀察組在對照組基礎上聯(lián)合丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299)0.2 g口服，3/d。2組均連續(xù)用藥3個月后觀察效果。

1.3觀察指標

1.3.1認知功能及癡呆程度：以簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)[9]評價認知功能，于入組時(治療前)、用藥3個月后(治療后)各評估1次，此量表共19項、30小項內(nèi)容，總分0～30分，得分越高，認知功能越好；采用CDR評價癡呆程度，評估內(nèi)容包括記憶力、定向力等6項，各項內(nèi)容按程度可劃分為健康、可疑癡呆、輕度癡呆、中度癡呆、重度癡呆5個等級，對應計0、0.5、1、2、3分，總分為各項得分之和/6，得分越高，癡呆程度越高。

1.3.2臨床療效：參考文獻[10]療效標準。顯效：治療后MMSE評分升高率>75%，患者語言能力、記憶力、注意力均明顯進步；有效：治療后MMSE評分升高率50%～75%，患者語言能力、記憶力、注意力均有所進步；無效：治療后MMSE評分升高率<50%，患者語言能力、記憶力、注意力均無明顯進步甚至后退?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.3血清學指標：治療前后取空腹外周靜脈血，分離血清待測，應用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和同型半胱氨酸(Hcy)水平，放射免疫法檢測降鈣素基因相關肽(CGRP)水平。

1.3.4心理狀態(tài)：采用廣泛性焦慮量表(GAD-7)、抑郁自測量表(PHQ-9)[11]評價患者心理狀態(tài)，治療前后各測1次，GAD-7共7項內(nèi)容，PHQ-9共9項內(nèi)容，均采取0～3分4級評分，得分越高，對應焦慮、抑郁情緒越嚴重。

1.3.5藥物不良反應：記錄2組治療期間藥物不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1認知功能及癡呆程度評分 治療前，2組MMSE、CDR評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組MMSE評分均高于治療前，CDR評分均低于治療前(P<0.05)。治療后，觀察組MMSE評分高于對照組，CDR評分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腦梗死后VD認知功能及癡呆程度評分比較分)

2.2臨床療效 治療后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組腦梗死后VD臨床療效比較[例(%)]

2.3血清學指標 治療前，2組血清BDNF、CGRP、Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組血清BDNF、CGRP水平高于治療前，Hcy水平低于治療前(P<0.05)。治療后，觀察組血清BDNF、CGRP水平高于對照組，Hcy水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組腦梗死后VD血清BDNF、CGRP、Hcy水平比較

2.4心理狀態(tài) 治療前，2組GAD-7、PHQ-9評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組GAD-7、PHQ-9評分均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組腦梗死后VD心理狀態(tài)評分比較分)

2.5藥物不良反應 觀察組有2例偶見胃腸道反應，皮疹和輕度轉(zhuǎn)氨酶升高各1例，不良反應發(fā)生率為8.33%；對照組用藥期間有1例偶見胃腸道反應，1例一過性心動過速，不良反應發(fā)生率為4.17%。2組藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組均可堅持用藥，后期癥狀自行緩解。

3 討論

近些年來，隨著人口老齡化現(xiàn)象加劇，腦梗死后VD發(fā)生率呈上升趨勢，該病發(fā)生機制復雜，涉及腦梗死后膽堿酯酶活性異常、興奮性氨基酸毒性、自由基損傷、神經(jīng)元凋亡、炎性損傷等多個病理變化，若不及時治療，患者可逐步喪失獨立意識及自理能力，嚴重危害患者健康及生活質(zhì)量[12]。目前臨床治療該病并無統(tǒng)一方案，原則上應積極防治腦梗死、提高認知功能、改善精神行為癥狀，進而促進患者恢復自理能力、回歸正常生活，因此，無論是新藥開發(fā)還是老藥新用，若能有效改善患者認知功能且安全性好，均對患者具有重要意義[13]。

胞磷膽堿是合成卵磷脂的重要輔酶，后者可構建神經(jīng)膜結構，利于神經(jīng)細胞膜修復，使神經(jīng)再生成為可能；其經(jīng)外源性補充后，可水解成胞苷和膽堿，利于神經(jīng)傳導介質(zhì)乙酰膽堿生成，進而興奮膽堿能神經(jīng)，保護中樞神經(jīng)功能；而且胞磷膽堿還可通過激活膜Na+/K+-ATP酶活性，維持神經(jīng)信號傳導功能，通過抑制磷脂酶、花生四烯酸等釋放，可減少自由基、過氧化物等神經(jīng)毒性分子生成，減輕神經(jīng)細胞凋亡；因此胞磷膽堿作為神經(jīng)保護劑在臨床有廣泛應用[14]。本研究結果顯示，對照組治療后MMSE評分明顯升高、CDR評分明顯下降，總有效率達81.25%，提示胞磷膽堿對腦梗死后VD有一定療效。劉炫君等[15]研究顯示，胞磷膽堿對改善腦血管儲備、減輕認知功能障礙有積極意義。本研究結果與文獻報道一致。

丁苯酞軟膠囊是我國自主研發(fā)的一類腦保護劑，其有效成分為消旋-3-正丁基苯酞，結構與左旋芹菜甲素相似，經(jīng)動物藥理實驗表明，其可參與腦梗死后腦損傷的多個病理過程，包括：①可調(diào)節(jié)NOS-NO-cGMP系統(tǒng)，促進血管內(nèi)皮一氧化氮(NO)、前列腺素I2(PGI2)釋放，進而促進血管擴張、抑制血小板聚集，利于改善腦血流；②可抑制超氧陰離子自由基生成，減輕自由基損傷及興奮性氨基酸釋放，進而保護神經(jīng)細胞；③可逆轉(zhuǎn)缺血時復合酶活性、缺血期線粒體膜流動性，有利于改善缺血腦組織能量代謝；④可減少缺血損傷區(qū)中性粒細胞數(shù)目及中性粒細胞-內(nèi)皮細胞黏附，從而抑制局部炎癥反應及炎性損傷，保護血腦屏障；⑤可抑制缺血損傷時誘導的熱休克蛋白70 mRNA表達、下調(diào)即刻早期基因表達，有利于抗細胞凋亡。上述作用對改善腦循環(huán)及代謝、保護腦神經(jīng)及大腦功能有積極意義[16-18]。本研究結果顯示，觀察組治療后MMSE評分高于對照組，CDR評分低于對照組，總有效率高于對照組，提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死后VD可提高臨床療效。王凌飛等[19]研究也顯示，丁苯酞軟膠囊的應用能提高血管性認知障礙治療效果。本研究結果與文獻報道一致。

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員，有促進神經(jīng)元分化、生長、修復等作用，還能調(diào)節(jié)海馬突觸傳遞及突觸可塑性，對改善記憶功能有積極意義。CGRP是一種生物活性肽，有抗氧自由基損傷、調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應等作用，有利于神經(jīng)元修復[20]。Hcy是胱氨酸和蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，正常情況下血清水平較低，而在冠心病、腦卒中等心血管疾病中表達明顯升高，且有研究認為，Hcy與認知障礙具有相關性[21]。本研究結果顯示，觀察組治療后血清BDNF、CGRP水平高于對照組，Hcy水平低于對照組，提示丁苯酞軟膠囊有助于增強患者神經(jīng)營養(yǎng)、減輕炎性損傷。既往研究顯示，VD患者30%～70%可發(fā)生焦慮、抑郁，且與患者認知功能障礙存在相關性[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后GAD-7、PHQ-9評分均低于對照組，提示丁苯酞軟膠囊聯(lián)合胞磷膽堿治療腦梗死后VD有助于改善患者焦慮、抑郁情緒，既往也有研究報道，丁苯酞有抗焦慮、抑郁作用[23-24]。本研究中2組均未出現(xiàn)嚴重影響治療的不良反應，提示胞磷膽堿聯(lián)合丁苯酞軟膠囊用藥安全性較好。

綜上所述，胞磷膽堿聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療腦梗死后VD患者，可改善認知功能及癡呆程度，提高臨床療效，還有利于減輕患者焦慮、抑郁情緒，且安全性好。