陸益，范紅春，唐慧，唐葉秋

蘇州大學附屬常熟醫(yī)院，常熟市第一人民醫(yī)院，江蘇 常熟 215500

氯吡格雷作為血小板聚集抑制劑，是目前臨床使用最廣泛的抗血小板類藥物之一。氯吡格雷也可抑制血小板衍生的生長因子及血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，由此引發(fā)的消化道出血則是其常見而重要的不良反應。臨床醫(yī)生為避免或減少此類出血風險，常將其與質(zhì)子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitors，PPIs）聯(lián)合使用。然而，近年來的實踐發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用后在細胞色素（CYP）450 酶系可發(fā)生不利的藥動學相互作用，導致氯吡格雷療效下降、心血管不良事件風險增加。2010 年美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出警示：氯吡格雷在與PPIs 聯(lián)用時,應避免與奧美拉唑、艾司奧美拉唑聯(lián)合使用。硫酸氯吡格雷片說明書（如波立維，國藥準字J20130083，2014年9 月28 日修改；泰嘉，國藥準字H20000542，2015 年2 月9 日修改）的注意事項也已寫明“不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或艾司奧美拉唑聯(lián)合使用”。但在日常的處方點評過程中發(fā)現(xiàn)，部分處方尤其是合并多種疾病的老年患者處方中，仍存在氯吡格雷與奧美拉唑或艾司奧美拉唑聯(lián)用現(xiàn)象。為此，本文依據(jù)《中國老年人潛在不適當用藥標準》［1］（以下簡稱中國PIM 標準）及相關(guān)藥品說明書，對本院2017—2018 年門診處方進行回顧性調(diào)查、分析，以期為促進老年患者合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料通過醫(yī)院新洲科技醫(yī)療信息平臺（HIS），獲取本院2017 年1 月1 日—2018 年12 月31 日門診氯吡格雷與PPIs 聯(lián)合處方3 149 張，從中篩選出患者年齡≥60 歲［1］、同時含有氯吡格雷、奧美拉唑或艾司奧美拉唑的處方共計249 張，以此作為本研究的研究對象。

1.2 研究方法按患者姓名、性別、年齡、就診科別、疾病主要診斷、藥品名稱及用法用量、處方金額等信息導入Excel 軟件。依據(jù)中國PIM 標準和相關(guān)藥品說明書，對處方的合理性進行回顧性分析。

1.3 統(tǒng)計學處理應用SPSS 16.0 軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進行處理分析。計量資料用均數(shù)±標準差（）表示；計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗。當P＜0.05時，表示兩組間差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 處方基本情況在調(diào)查的249 張門診患者處方中，男性患者156 例，占62.65%，女性患者93 例，占37.35%；年齡60～90 歲，平均年齡（72.4±8.1）歲。單張?zhí)幏接盟幤贩N2～7 種，平均用藥數(shù)（3.5±1.1）種；其中以用藥3 種及以上的處方居多，占81.93%（204/249），單張用藥≥5 種的處方占21.29%（53/249）。單張?zhí)幏浇痤~108.5～3 161.6 元，處方均次金額（297.6.1±85.3）元。不同年齡患者門診處方情況見表1。

表1 各年齡段患者處方分布情況

2.2 疾病診斷與處方用藥本研究的處方患者主要分布于心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科、肝膽外科、血管外科、中西結(jié)合腎病及中醫(yī)腎病等18個專家/?？崎T診；主診斷以冠心病、高血壓等心血管系統(tǒng)慢病位居榜首（120/249，48.19%），其次為腦梗塞、頸內(nèi)動脈狹窄等神經(jīng)系統(tǒng)疾病（47/249，18.88%），腎移植、腎功能不全、腎病綜合征等泌尿系統(tǒng)疾病排名第三（39/249，15.66%）。處方用藥涉及15 大類、104 個品規(guī)、869 例次藥品，依次為血液系統(tǒng)藥物285 例次（285/869，32.80%）、消化系統(tǒng)藥物262 例次（262/869，30.15%）、心血管系統(tǒng)藥物212 例次（212/869，24.40%）、神經(jīng)系統(tǒng)藥物23 例次、精神藥物15 例次及中成藥33 例次。

2.3 門診老年患者PIM 情況本研究調(diào)查的處方除均含有氯吡格雷外，另有5 種、27 例次藥物存在老年人PIM 現(xiàn)象，占處方的10.84%（27/249），其中苯二氮卓類藥物15 例次（15/27，55.56%）。門診老年患者PIM 相關(guān)信息見表2。

表2 門診老年患者PIM信息［1］（n=249）

2.4 潛在藥物相互作用情況多藥聯(lián)用產(chǎn)生的藥動學（PK）或藥效學（PD）相互作用對老年人造成的傷害更要引起高度重視。249 張?zhí)幏街?，氯吡格雷與奧美拉唑聯(lián)用占92.77%（231/249），與艾司奧美拉唑聯(lián)用占7.23%（18/249），與他汀類聯(lián)用占32.53%（81/249）。其中57 例次藥物有潛在相互作用，見表3。

表3 門診老年患者應避免的潛在藥物相互作用（n=249)

3 討論

3.1 老年人PIM本研究結(jié)果表明，所調(diào)查的門診處方主要涉及老年人PIM，未發(fā)現(xiàn)中國PIM 標準中老年人疾病狀態(tài)下PIM［1］。除老年人需慎用的A 級警示藥物——氯吡格雷外，主要包括老年人需避免使用的阿普唑侖和需慎用的艾司唑侖、奧氮平、胺碘酮、胰島素等5 種藥物，相關(guān)藥物風險要點及建議詳見表2，不再就此展開討論。

氯吡格雷為抗血小板凝聚藥，臨床用于包括近期心肌梗死、缺血性卒中、急性冠脈綜合征等動脈硬化形成血栓事件的預防，也包括經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)及冠狀動脈旁路移植術(shù)等特殊診療操作后與阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療。其不良反應主要有:（1）頭痛、頭暈、意識混亂、幻覺等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應；（2）血小板減少、中性粒細胞減少、胃腸道出血、紫癜、鼻出血、眼部出血、血尿、顱內(nèi)出血等血液系統(tǒng)不良反應［2］。而消化道出血是其最重要和最常見的不良反應，65 歲以上的老年人、接受雙聯(lián)抗血小板治療患者，則是引起此不良反應的高危因素［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷出血風險不僅隨年齡、劑量的增加而加大，而且與老年人的體重亦密切相關(guān)。體重指數(shù)（BMI）過低者服用氯吡格雷，其出血的風險更大［4］。由于門診處方前記中無患者體重信息，對此無法進行分析評判。臨床醫(yī)師在處方時，對低體重的高齡患者應采取個體化給藥方案，減小劑量、謹慎使用，叮囑患者關(guān)注可能出現(xiàn)的不良反應。對于長期服藥者，應充分評估和權(quán)衡心血管病獲益與消化道出血風險，必要時進行內(nèi)鏡下檢查或治療［5］。

3.2 氯吡格雷與奧美拉唑/艾司奧美拉唑潛在相互作用本研究調(diào)查處方的患者中，具有出血高危因素的患者占83.13%（207/249），其中65 歲及以上患者191 例，雙聯(lián)抗血小板患者16 例次。有臨床研究表明，PPIs 的聯(lián)用可有效減小氯吡格雷對消化道黏膜的損傷，顯著降低消化道出血風險［5］。但聯(lián)合用藥是否會增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或總死亡率，臨床研究結(jié)果尚不一致。氯吡格雷是一種前體藥物，在腸道吸收后，大約85%的氯吡格雷由酯酶介導水解成無活性的酸衍生物（循環(huán)代謝物），剩下15%的氯吡格雷通過CYP450 酶系（CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6）代謝為氯吡格雷硫醇衍生物，發(fā)揮抑制血小板聚集的作用，其中CYP2C19 是一種最關(guān)鍵的酶［6］。奧美拉唑既是CYP2C19 的底物，又是該酶強效抑制劑。奧美拉唑（80 mg，1 次/d）與氯吡格雷同時或間隔12 h服用時，奧美拉唑既可直接抑制CYP2C19，彼此又可競爭性抑制CYP2C19，使氯吡格雷活性代謝物血藥濃度下降45%（負荷劑量）或40%（維持劑量），導致其血小板聚集抑制率分別降低39%（負荷劑量）或21%（維持劑量）。艾司奧美拉唑為奧美拉唑的S 異構(gòu)體，與氯吡格雷聯(lián)用也有類似的相互作用（參見波立維說明書），二者合用后可使氯吡格雷的活性代謝物Cmax 和AUC 分別下降32%和16%，心臟不良事件發(fā)生率增加7%，急性心肌梗死復發(fā)率增加10%［7］。ZVYAGA T 等［8］發(fā)現(xiàn)，不同的PPIs對CYP2C19 競爭性抑制強度亦不同，其強弱依次為：艾司奧美拉唑＞奧美拉唑＞蘭索拉唑＞泮托拉唑＞雷貝拉唑。因此，氯吡格雷如果確需與PPIs 聯(lián)用，建議臨床醫(yī)師優(yōu)選對CYP2C19 抑制作用較小的雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑，盡量避免與奧美拉唑、艾司奧美拉唑聯(lián)用。對于不適宜使用PPIs的患者，可選用H2 受體阻滯劑，如雷尼替丁或法莫替丁來預防消化道損傷，但應避免使用CYP2C19的強效抑制劑西咪替丁。如需使用艾司奧美拉唑時，還可考慮用其他抗血小板藥物替代氯吡格雷（參見無錫阿斯利康制藥有限公司2016 年9 月2 日修改的艾司奧美拉唑藥品說明書）。從圖1 可知，2 年中，門診老年患者氯吡格雷與PPIs 聯(lián)合使用3 149 例次。其中，與雷貝拉唑聯(lián)用最多，占54.94%（1 730/3 149）；其次是蘭索拉唑（32.45%，1 022/3 149）和泮托拉唑（4.70%，148/3 149）。與奧美拉唑、埃索奧美拉唑聯(lián)用僅占7.91%（249/3 149），總體比較合理。統(tǒng)計還發(fā)現(xiàn)，與2017 年相比，2018 年氯吡格雷與奧美拉唑、埃索奧美拉唑聯(lián)用處方減少將近一半，二者間的差異具有統(tǒng)計學意義（5.85%vs10.82%，χ2=-5.117，P＜0.001），這可能與醫(yī)院處方專項點評和干預有關(guān)［9］。

3.3 氯吡格雷與他汀類潛在相互作用他汀類藥物是3-羥基-3 甲基戊二酰輔酶A 還原酶競爭性抑制劑，是當今防治高膽固醇血癥、冠心病或冠心病危癥（如糖尿病、癥狀性動脈粥樣硬化性疾?。┖喜⒏吣懝檀佳Y或混合型血脂異常等疾病非常重要的一類藥物。其中，阿托伐他汀、辛伐他汀等脂溶性他汀類主要通過CYP3A4 代謝，普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀等水溶性他汀類不通過或很少通過CYP3A4 代謝。在臨床診療中，氯吡格雷與他汀類藥物聯(lián)合應用的范圍日趨廣泛，聯(lián)用時間也不斷延長。戎智韜等［10］的一項Meta 分析顯示，氯吡格雷與不同途徑代謝的他汀類藥物聯(lián)用后，對最大血小板聚集率和心血管主要不良事件的影響進行組間比較，均無顯著性差異。鄭少平［11］在一項他汀類藥物對氯吡格雷抗血小板作用影響的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CYP3A4 代謝的他汀類藥物和普伐他汀一樣，常規(guī)劑量并不影響氯吡格雷的抗血小板作用，但阿托伐他汀日劑量40 mg 組會顯著抑制氯吡格雷的抗血小板作用。本研究調(diào)查處方中，氯吡格雷與他汀類聯(lián)合使用81 例次（81/249，32.53%），其中與阿托伐他汀聯(lián)用31 例次，占他汀類的38.27%（31/81），高于相關(guān)報道［2］。阿托伐他汀與氯吡格雷間的相互作用是否影響其抗血小板作用尚有爭議，建議臨床醫(yī)師在不影響治療效果的前提下，盡量選擇不經(jīng)CYP3A4 酶代謝的水溶性他汀類藥物普伐他汀、瑞舒伐他汀，以保證臨床用藥安全、有效、合理。

3.4 其他藥物潛在相互作用2020 年1 月17 日國家統(tǒng)計局發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，到2019 年末，我國60 周歲及以上老人為25 388 萬，占總?cè)丝诘?8.1%；其中65 歲以上17 603 萬，占總?cè)丝诘?2.6%，人口老齡化形勢日益嚴峻。隨著年齡的增長，老年人的肝臟、腎臟等多種組織器官及機能日漸減退，多種慢病并存、多個專科同治、多種藥物并用，已成為老年人的常態(tài)［12］。在發(fā)達國家，約有30%的65 歲以上患者正在服用5 種或更多種的藥物。本研究調(diào)查中，65 歲及以上患者單張?zhí)幏健? 種藥物的有38 例次，占該年齡段患者的19.90%（38/191），低于相關(guān)報道［13］。這說明不斷完善的醫(yī)院處方點評制度，對提高處方質(zhì)量、促進合理用藥起到了積極作用。但仍有一定比例的患者正在接受有潛在PK/PD 相互作用的聯(lián)合用藥方案（見表3）。

地高辛是一種治療指數(shù)低、安全范圍小、PK/PD 個體差異大的強心類藥物。低劑量服用，可改善房顫或心衰患者的癥狀，當劑量增加時獲益非但不增加，心衰或房顫患者的死亡事件反而隨之增加。因此，Beers 標準建議，地高辛應避免作為房顫或心力衰竭的一線治療藥物［13］。如需使用，其日劑量不應大于0.125 mg。本研究調(diào)查處方中有2例使用地高辛,日劑量為0.125 mg，符合相關(guān)建議。但1 例患者服用地高辛的同時給予奧美拉唑20 mg，2 次/d 口服，另1 例地高辛+奧美拉唑（20 mg，1次/d）+胺碘酮（0.2 g，1 次/d）三聯(lián)使用。有研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑（20 mg，1 次/d）可使地高辛生物利用度增加10%［9］；胺碘酮可降低地高辛在腎及其全身的清除率，使地高辛血藥濃度增加70%以上［7］。因此，地高辛與胺碘酮、奧美拉唑三者聯(lián)用，理論上會使地高辛血藥濃度更高，可能導致嚴重心動過緩等不良反應。建議臨床盡可能減少不必要的聯(lián)合用藥，或選擇影響較小的雷貝拉唑替代奧美拉唑，同時加強地高辛血藥濃度監(jiān)測，并及時調(diào)整給藥劑量，從而使藥物不良反應發(fā)生風險降至最低。

4 建議

4.1 變事后干預為事前干預《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017 年版）》于2018 年初正式發(fā)布，使我們在臨床實踐中能比較準確、快速地識別老年人的潛在用藥風險，并成為評估老年患者用藥合理性、避免藥物不良反應的指導性工具。因此，建議醫(yī)院相關(guān)部門組織醫(yī)藥護專業(yè)人員學習中國PIM 標準，加強全員安全用藥培訓；運用信息化手段強化高風險藥物的監(jiān)管力度，組織相關(guān)人員將中國PIM 標準所涉及的老年人應避免或慎用的高風險藥物目錄嵌入至醫(yī)院《合理用藥自動提示系統(tǒng)》［14］，從源頭上阻斷或減少老年患者PIM。臨床醫(yī)師要注意高風險藥物的個體化給藥，及時規(guī)避高風險藥物或優(yōu)化用藥方案。藥師要加強老年人PIM、潛在藥物相互作用的風險提示，有針對性地進行藥學監(jiān)護，促進合理用藥。

4.2 不斷完善中國PIM 標準目前2017 年版中國PIM 標準僅列入了“老年人PIM 判斷標準”和“老年人疾病狀態(tài)下PIM 標準”兩部分。希望相關(guān)專家能借鑒國外最新的老年人PIM 判斷標準和篩選工具，結(jié)合我國臨床實際，盡快增加“老年人應避免的藥物相互作用”“老年人基于腎功能應減量或避免使用的藥物”等內(nèi)容。此外，隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展、科學技術(shù)和醫(yī)療條件的不斷提升，我國人民的生活水平和健康狀況有了明顯提高，人口預期壽命也顯著延長。因此，我國PIM 標準中界定的老年人年齡≥60 周歲，是否可考慮改為≥65 周歲，這樣使目標人群與Beers 等國際評判標準一致，調(diào)查樣本更具可比性。