鄒文婷，青勝蘭，張 娜，陽 毅

德陽市人民醫(yī)院血液科，四川 德陽 618000

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH），是一組多種致病因素導(dǎo)致活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增生，分泌大量炎癥性細(xì)胞因子所引起的多器官高炎癥反應(yīng)綜合征［1］。目前認(rèn)為HPS的發(fā)病機(jī)制主要是免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡，使T細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞過度分泌淋巴細(xì)胞因子、單核細(xì)胞因子，炎癥細(xì)胞因子形成瀑布式發(fā)展［2］，高度激活巨噬細(xì)胞使其噬血能力增強(qiáng)，以及炎癥因子抑制造血祖細(xì)胞增殖，導(dǎo)致全血細(xì)胞的減少。臨床表現(xiàn)以持續(xù)發(fā)熱、肝臟及脾臟腫大、全血細(xì)胞減少及出血等為特征，可引起全身嚴(yán)重感染、出血、急性肝腎衰竭等，該病起病急、病情重、致死率極高［3-4］。本研究是對德陽市人民醫(yī)院過去2 年的8例噬血細(xì)胞綜合征患者進(jìn)行回顧性分析，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

8 例患者來源于2017 年1 月—2019 年9 月德陽市人民醫(yī)院血液科初診的資料完整的HPS 患者，7 男1 女，患者平均年齡（46.13±16.65）歲。其中淋巴瘤3 例，實(shí)體腫瘤1例，感染4例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)HPS-2004［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)分子生物學(xué)檢查明確存在HPS 遺傳學(xué)缺陷或者以下指標(biāo)8 條中符合5 條即可診斷為HPS：（1）發(fā)熱，持續(xù)＞7 d，體溫＞38.5 ℃；（2）脾臟腫大（肋緣下≥3 cm）；（3）血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系），血紅蛋白＜90 g/L，中性粒細(xì)胞絕對值＜1.0×109/L，血小板＜100×109/L；（4）高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：甘油三酯＞3 mmol/L，纖維蛋白原＜1.5 g/L；（5）骨髓檢查/活檢或脾、淋巴結(jié)、皮膚穿刺/活檢發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，無惡性病證據(jù)；（6）自然殺傷細(xì)胞（NK）活性降低或完全缺少；（7）血清鐵蛋白增高（≥500 μg/L）；（8）sCD25（可溶性白細(xì)胞介素-2受體）升高（≥2 400 U/mL）。

1.3 方法

通過B 超或CT 了解患者肝、脾、淋巴結(jié)腫大；血常規(guī)、肝功、腎功、凝血功能、乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白、血脂、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查或骨髓活檢、EB 病毒、可溶性CD25、NK細(xì)胞活性檢測等實(shí)驗(yàn)室檢查輔助診斷。

2 結(jié)果

2.1 病因分析

8 例HPS 患者中淋巴瘤3 例（NK/T 細(xì)胞淋巴瘤2 例，外周T細(xì)胞淋巴瘤1例），實(shí)體腫瘤1例（直腸癌1例），感染4例（EB病毒感染2例，食道真菌感染1例，肺部感染1例）。

2.2 臨床表現(xiàn)

8 例HPS 患者均有發(fā)熱（100%）表現(xiàn)，最高溫在39 ℃～41 ℃之間，其中3 例反復(fù)3～6 月之久，多種抗生素治療無效；其次為淋巴結(jié)腫大（50%）、肝脾腫大（50%）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

8 例HPS 患者中全部有白細(xì)胞減低（100%）、血小板降低（100%）、鐵蛋白升高（100%），大部分有貧血（75%），其次還有乳酸脫氫酶升高（87.5%）、甘油三酯升高（75%）、纖維蛋白原降低（37.5%）的表現(xiàn)，另外87.5%患者存在可溶性CD25升高、75%伴NK細(xì)胞活性降低，見表1。

2.4 感染、腫瘤相關(guān)2組HPS的實(shí)驗(yàn)室檢查比較

比較病因，感染相關(guān)和腫瘤相關(guān)HPS 組得知，2 組HPS 患者發(fā)病時(shí)WBC、 PLT、LDH、TG、FBG 的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。HB、Ferr 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 可見腫瘤相關(guān)HPS 組的HB、Ferr水平明顯高于感染相關(guān)性HPS 組（P＜0.05），見表2。

表1 8例HPS患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

2.5 EB 病毒感染與非EB 病毒感染2 組HPS 的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2PLT、Ferr、LDH、TG、FBG 的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.6 轉(zhuǎn)歸

8例HPS患者的轉(zhuǎn)歸情況：死亡6例（75%），好轉(zhuǎn)或治愈2 例（25%）。比較死亡和生存組患者WBC、HB、PLT、LDH、TG、FBG 的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），F(xiàn)err有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）是一組臨床綜合征，表現(xiàn)為高炎癥因子的“炎癥風(fēng)暴”。其根據(jù)病因不同分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類:原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，F(xiàn)HL）是指具有分子遺傳學(xué)異常的一大類，常見于兒童，目前已經(jīng)明確的有5 個(gè)亞型，分別累及9q 21.3～22（FHL一型）、 穿孔素基因突變（FHL二型）、UNC13D 基因突變（FHL 三型）、STX11 基因突變（FHL 四型）及STXBP2（又稱Munc18-2）基因突變（FHL 五型）［6-12］。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）可由感染（細(xì)菌、真菌、病毒等）、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等［13］引起機(jī)體的免疫系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致大量的細(xì)胞因子釋放，由此帶來的一系列臨床表現(xiàn)［14］。

表2 感染、腫瘤相關(guān)2組HPS的實(shí)驗(yàn)室檢查比較（±s）

表2 感染、腫瘤相關(guān)2組HPS的實(shí)驗(yàn)室檢查比較（±s）

組別腫瘤組（n=4）感染組（n=4）FP WBC（×109/L）2.25±0.79 1.52±0.71 1.933 0.214 HB（g/L）83.00±23.90 123.50±21.63 6.307 0.046 PLT（×109/L）50.75±22.75 76.50±31.81 1.734 0.236 Ferr（μg/L）2 311.00±1 007.65 958.70±202.56 6.924 0.072 LDH（U/L）414.75±168.33 502.50±270.46 0.303 0.605 TG（mmol/L）3.43±2.44 2.08±0.77 1.118 0.331 FBG（g/L）2.60±1.80 2.82±1.52 0.036 0.855

表3 EB病毒感染與非EB病毒感染2組實(shí)驗(yàn)室檢查比較（±s）

表3 EB病毒感染與非EB病毒感染2組實(shí)驗(yàn)室檢查比較（±s）

組別EB組（n=2）非EB組（n=6）FP WBC（×109/L）1.79±0.17 1.98±1.19 0.107 0.755 HB（g/L）94.50±34.01 112±27.81 0.635 0.456 PLT（×109/L）62.50±22.88 64.75±38.00 0.010 0.923 Ferr（μg/L）2 308.63±1 293.69 1 231.08±108.82 1.417 0.307 LDH（U/L）425.00±207.10 492.25±246.40 0.175 0.691 TG（mmol/L）3.39±2.53 2.11±0.49 1.004 0.355 FBG（g/L）2.76±1.74 2.67±1.59 0.006 0.942

表4 死亡組和生存組HPS實(shí)驗(yàn)室檢查比較（±s）

表4 死亡組和生存組HPS實(shí)驗(yàn)室檢查比較（±s）

Groups死亡組（n=6）生存組（n=2）FP WBC（×109/L）2.12±0.66 1.19±0.99 0.626 0.171 HB（g/L）90.67±22.59 141.00±7.07 1.448 0.125 PLT（×109/L）53.50±25.34 94.00±15.56 1.433 0.084 Ferr（μg/L）1 895.58±1 017.24 852.65±145.45 5.523 0.019 LDH（U/L）521.33±212.102 270.50±23.34 5.055 0.164 TG（mmol/L）3.14±1.98 1.58±0.02 1.657 0.332 FBG（g/L）2.55±1.73 3.20±1.07 1.063 0.643

而臨床上以繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征多見。本研究中8例HPS患者均為繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，其中感染相關(guān)占50%，腫瘤相關(guān)占50%，而其中EB 病毒感染相關(guān)的又占50%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符［15-16］。sHLH 的患者因EB 病毒感染發(fā)病率之高，且病預(yù)后差，死率高，本研究中6 例死亡的患者2 例感染了EB 病毒，但國內(nèi)外文獻(xiàn)對此報(bào)道并非一致［17］。追其發(fā)病機(jī)制可能為EBV 感染的B 細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的增殖和巨噬細(xì)胞的激活，導(dǎo)致不受控制的免疫激活和誘導(dǎo)高細(xì)胞因子血癥［18］。另一份報(bào)道表明，EB病毒通過CD21 靶向感染CD8+T 或NK 細(xì)胞引起廣泛的淋巴組織細(xì)胞活化［19］，導(dǎo)致細(xì)胞因子不受控制的產(chǎn)生。故死亡風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。

HPS-2004 診斷標(biāo)準(zhǔn)中涵蓋了HPS 的主要臨床表現(xiàn)：包括發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、出血等，實(shí)驗(yàn)室檢查兩系或兩系以上血細(xì)胞減少、甘油三酯升高、纖維蛋白原降低、血清鐵蛋白升高、凝血功能異常、乳酸脫氫酶增高、sCD25升高、自然殺傷細(xì)胞（NK）活性降低或完全缺少以及骨髓中可見噬血現(xiàn)象。本研究中8 例患者100%的發(fā)熱表現(xiàn)，所以對于不明原因持續(xù)高熱(體溫＞39℃)且抗生素治療無效，合并肝脾淋巴結(jié)腫大、血細(xì)胞減少的患者應(yīng)高度警惕HPS。本研究中的另外兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查：NK 細(xì)胞活性和CD25可作為HPS早期診斷敏感指標(biāo)［20］。CD25是一種敏感的生物標(biāo)志物，反映了T 細(xì)胞的活化程度，且在HPS 中有較高的水平，因此積極地分析CD25 水平對HPS治療反應(yīng)的評估很有用的［21］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，HPS 死亡組患者的鐵蛋白水平明顯高于存活組患者，提示鐵蛋白可能是HPS 的不良預(yù)后因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[22]。而血清鐵蛋白則是目前被公認(rèn)的與噬血細(xì)胞綜合征診斷密切相關(guān)并且可以監(jiān)測病情變化及了解預(yù)后的指標(biāo)，劉瀟瀟等人的研究表明鐵蛋白的顯著升高（SF＞500 μg/L）是重癥HPS 的主要特點(diǎn)，其水平越高、病情恢復(fù)越慢，提示病情越重［23］。有研究［24］表明噬血細(xì)胞綜合征患者鐵蛋白的水平顯著升高可能與多因素有關(guān)：（1）紅細(xì)胞被大量活化的巨噬細(xì)胞吞噬并溶解，使釋放出的血紅蛋白進(jìn)一步降解，而作為血紅蛋白的降解產(chǎn)物之一的Fe2+ 亦參與了鐵蛋白的合成；（2）過度的炎癥反應(yīng)致使全身多處組織損傷，受損的組織細(xì)胞中的鐵蛋白釋放到血液循環(huán)中；（3）炎癥因子IL－1 有促使由轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合態(tài)轉(zhuǎn)化成鐵蛋白結(jié)合態(tài)的作用；（4）炎性反應(yīng)導(dǎo)致鐵蛋白受體表達(dá)降低，從而血清中鐵蛋白不能順利清除。綜合以上多種因素共同作用使血清鐵蛋白水平升高。所以鐵蛋白升高可以作為判斷HPS預(yù)后的指標(biāo)之一。

綜上所述，噬血細(xì)胞綜合征是一種多因素，具有復(fù)雜發(fā)病機(jī)制及多樣臨床表現(xiàn)的一組綜合征，發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)，低纖維蛋白原、甘油三酯升高、鐵蛋白及乳酸脫氫酶明顯升高可作為確診的有力佐證。該病病情兇險(xiǎn)、預(yù)后不良、病死率高，常引起多器官衰竭，臨床上難以判斷，易誤診。故需對提高對HPS的認(rèn)識，早診斷、早治療以提高生存率。