李仔峰，王 婷，余英豪

室管膜瘤是一類起源于腦室和脊髓中央管內(nèi)室管膜下區(qū)多能神經(jīng)干細(xì)胞即放射狀膠質(zhì)細(xì)胞分化的少見腫瘤[1-2]，除常見的3種室管膜瘤和RELA融合基因陽性獨特分子亞型外[3]，還包括多種特殊亞型。印戒細(xì)胞型室管膜瘤(signet-ring cell ependymoma, SRCE)是其一罕見特殊亞型，瘤細(xì)胞形態(tài)呈印戒樣，極易與轉(zhuǎn)移性胃腸道等部位的印戒細(xì)胞癌混淆。國內(nèi)外病例報道甚少，迄今該腫瘤生物學(xué)行為及預(yù)后尚不明確。本文現(xiàn)報道1例SRCE，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對其病理學(xué)特征、免疫表型及鑒別診斷等進行探討，旨在提高對其的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，34歲，2年前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，臥床時加重，半年后出現(xiàn)視物模糊，無頭痛、惡心。查體：頭顱大小正常，雙側(cè)視力粗試下降，視野無缺損，眼球無凹陷或突出，眼球各方向運動正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反應(yīng)靈敏。頭顱CT+三維重建示：小腦蚓部及第四腦室占位，大小2.4 cm×2.3 cm×2.1 cm，周圍小腦受壓，可見斑片狀低密度影，邊界欠清，第三腦室及雙側(cè)腦室稍增寬(圖1)。術(shù)中見：腫瘤主體位于小腦蚓部及其腹側(cè)，呈灰白色，質(zhì)軟，向前突入第四腦室，與腦干粘連緊密。腫瘤周圍血運豐富，與周圍腦組織界限欠清。

圖1 軸位CT示第四腦室低密度影腫物(箭頭)，邊界欠清

1.2 方法手術(shù)標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，行HE、免疫組化染色和糖原染色(D-PAS、AB/PAS)。免疫組化染色采用EliVision兩步法、DAB顯色，所用一抗包括EMA、GFAP、S-100、PR、CK(AE1/AE3)、CK7、CK20、TTF-1、CDX-2、Villin、vimentin、Ki-67、Syn、Olig-2、NeuN均購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀灰白色碎組織數(shù)塊，總體積3 cm×2 cm×1 cm，切面灰黃、質(zhì)軟。

2.2 鏡檢鏡下腫瘤細(xì)胞密度中等，似上皮樣形態(tài)，圍繞血管疏密不均勻分布(圖2)，局部形成具有膠質(zhì)纖維間質(zhì)背景。瘤細(xì)胞形態(tài)較溫和，主要由兩類細(xì)胞組成：印戒樣細(xì)胞和圓形或卵形細(xì)胞。印戒樣細(xì)胞廣泛分布，胞質(zhì)圓而空亮，細(xì)胞核被擠向一側(cè)呈新月狀或印戒樣，胞界不清。腫瘤內(nèi)未見經(jīng)典室管膜瘤的血管周假菊形團和室管膜菊形，但部分區(qū)域可見腫瘤細(xì)胞圍繞膠質(zhì)纖維血管為軸心呈放射狀排列，似假菊形團外觀，血管與腫瘤細(xì)胞間細(xì)胞稀疏或無細(xì)胞區(qū)(圖3)；散在區(qū)域可見腫瘤細(xì)胞呈柱狀或立方狀圍繞中央圓形或狹長無細(xì)胞腔結(jié)構(gòu)(圖4)。腫瘤周邊可見乳頭狀室管膜瘤結(jié)構(gòu)。瘤細(xì)胞核分裂象不易見，未見腫瘤性壞死。

2.3 免疫表型瘤細(xì)胞S-100及vimentin彌漫弱至中等陽性(圖5)，CK(AE1/AE3)局部中等陽性，GFAP著重背景膠質(zhì)纖維及部分瘤細(xì)胞呈放射狀強陽性著色(圖6)，EMA散在多灶呈胞膜環(huán)狀和胞質(zhì)點狀弱至中等陽性(圖7)，PR約50%核陽性，Ki-67增殖指數(shù)低(圖8)。腫瘤細(xì)胞Olig-2、Syn、Neun、villin、CDX-2、TTF-1、CK7、CK20、CD45、CD20、HMB-45均陰性。D-PAS和AB/PAS特殊染色印戒樣瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)均未見黏液和糖原。

②③④⑤⑥⑦⑧

2.4 病理診斷SRCE(WHO Ⅱ級)。

2.5 隨訪患者術(shù)后隨訪31個月，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

3.1 臨床特征室管膜瘤亞型種類多樣，SRCE罕見。Gessi等[4]曾評估過往16年室管膜瘤中SRCE的發(fā)病率僅為0.23%。1994年Zuppan等[5]首次報道2例，分別發(fā)生于左側(cè)腦室和第四腦室。檢索文獻(xiàn)已報道SRCE 9例[6-7]，其中男性2例，女性7例，年齡12～64歲，中位年齡44歲，平均41歲。發(fā)生部位：第四腦室2例、脊髓3例、左側(cè)腦室1例、左小腦半球1例、左側(cè)額葉1例和延髓1例。臨床癥狀以頭痛頭暈、惡心嘔吐、視覺障礙等為主訴。所有病例術(shù)前均行MRI檢查，增強掃描示腫瘤邊界較清楚，呈中度至明顯強化或環(huán)形強化影，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或囊實性，常伴有腦室或腦干移位及腦積水。大體見腫瘤似有包膜，切開呈實性或囊實性，個別病例伴陳舊性出血[8]。

3.2 病理特征9例SRCE鏡下組織形態(tài)多呈低級別神經(jīng)上皮腫瘤形態(tài)，除Salazar等[6]報道的1例局部伴核分裂象增多、微血管增生等間變特征外，其余8例均為WHO Ⅱ級。SRCE呈中等細(xì)胞密度，所有病例均以瘤細(xì)胞胞質(zhì)透亮伴核偏位呈印戒狀為顯著特征。部分病例[7]清晰可見室管膜瘤菊形團和血管周假菊形團結(jié)構(gòu)，有力提示為室管膜瘤可能。其他特征包括腫瘤細(xì)胞形成狹長空腔似室管膜瘤裂隙及局灶鈣化和纖維化[6]。免疫組化具有非常重要輔助診斷意義，GFAP除瘤細(xì)胞表達(dá)外，且腫瘤背景呈纖維絲樣分布著色，尤以假菊形團結(jié)構(gòu)處較突出。亦表達(dá)S-100和vimentin。EMA在常見室管膜瘤亞型和SRCE中表達(dá)模式一致，瘤細(xì)胞胞質(zhì)環(huán)狀和點狀著色；但其在SRCE中陽性表達(dá)不一，有的甚至表達(dá)缺失[6]。此時透射電鏡下觀察瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)具有確診意義。通常印戒細(xì)胞指由于分泌產(chǎn)物、代謝物或細(xì)胞器過度增生等伴細(xì)胞核移位的氣球狀生長細(xì)胞。而電鏡下觀察SRCE瘤細(xì)胞內(nèi)可見單空泡或多空泡，未發(fā)現(xiàn)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或其他細(xì)胞器有關(guān)聯(lián)，周邊附著鞭毛小體，形成“拉鏈狀”中間鏈接。胞質(zhì)內(nèi)形成大量微絨毛排列的腺樣腔，腔內(nèi)纖毛散亂，基底結(jié)構(gòu)完整。從超微結(jié)構(gòu)上證實印戒細(xì)胞形態(tài)的瘤細(xì)胞具有室管膜細(xì)胞特征[4,7-8]。

3.3 鑒別診斷SRCE的診斷需排除其他原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤，確診需結(jié)合組織病理學(xué)特征、免疫表型和影像學(xué)特征，與其他具有印戒細(xì)胞形態(tài)的腫瘤進行鑒別。(1)轉(zhuǎn)移性印戒細(xì)胞癌：消化道、乳腺等部位低黏附性癌的印戒細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移，其多個上皮性免疫組化標(biāo)記和特定部位標(biāo)志物多呈陽性，如加做Villin、CDX-2、CK20、CK7、GATA-3可鑒別。特殊染色D-PAS及AB/PAS印戒瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見黏液或糖原，而S-100、vimentin和GFAP均陰性，EMA未呈胞膜環(huán)狀陽性。本例SRCE中CK(AE1/AE3)呈中度陽性，易在上皮標(biāo)志物選擇不充分情況下誤診為轉(zhuǎn)移性癌。Vege等[9]曾回顧性評估52例不同室管膜瘤亞型的免疫標(biāo)志物表達(dá)情況，CK(AE1/AE3)陽性率可達(dá)98%，其他角蛋白標(biāo)志物亦可不同比率陽性。因此只選用單一角蛋白上皮標(biāo)記時易誤診。(2)透明細(xì)胞型室管膜瘤：瘤細(xì)胞胞核居中，因糖原聚集似少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣伴核周空暈，胞質(zhì)透亮，可見典型室管膜瘤結(jié)構(gòu)。(3)印戒細(xì)胞型淋巴瘤：幾乎均發(fā)生于B細(xì)胞淋巴瘤，指在濾泡性淋巴瘤或彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中有10%～15%瘤細(xì)胞呈印戒樣。瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)因免疫球蛋白聚積或異常質(zhì)膜循環(huán)而成印戒樣，免疫組化標(biāo)記CD20、CD45彌漫陽性，GFAP、S-100、EMA陰性。(4)室管膜瘤伴脂肪/空泡化生：多見于顱后窩室管膜瘤，脂肪樣或空泡狀細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞核位于空泡邊緣，病變常為灶性，罕見廣泛病變[10]。新鮮腫瘤組織用脂溶性染料可加以證實該亞型。脂肪和(或)空泡化生具體機制不清，當(dāng)病變廣泛，形態(tài)與SRCE亦難以區(qū)分。(5)印戒細(xì)胞型黑色素瘤：顱內(nèi)惡性黑色素瘤起源于軟腦膜，組織學(xué)特征多為彌漫性或腺樣分布，瘤細(xì)胞核受胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)作用被擠壓至一側(cè)呈印戒樣，核仁結(jié)構(gòu)不清，瘤組織內(nèi)可見黑色素顆粒沉積[11]。免疫組化標(biāo)記S-100、HMB-45和Melan-A均陽性。(6)顱內(nèi)脂肪瘤：一種顱內(nèi)罕見中樞神經(jīng)組織發(fā)育異常所致的良性腫瘤，好發(fā)于中線部位，以胼胝體區(qū)最多見[12]。腫瘤外觀呈黃色、伴油膩感團塊物，鏡下由被纖維組織分隔的成熟脂肪細(xì)胞組成，不可見血管周圍假菊形團結(jié)構(gòu)，免疫組化標(biāo)記GFAP和EMA均陰性。(7)伴印戒細(xì)胞樣分化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：Figurelli等[13]和涂媛等[14]各報道1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤伴印戒細(xì)胞樣分化，患者均為青年人，腫瘤光鏡下主要由膠質(zhì)分化的細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞異型性顯著、核深染，可見柵欄狀壞死，部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞呈印戒樣和神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞分化。(8)中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤：由形態(tài)一致伴神經(jīng)元分化的圓形細(xì)胞構(gòu)成，其亦可形成無核區(qū)，但背景為神經(jīng)纖維，可見神經(jīng)氈分化，免疫組化標(biāo)記Syn和NeuN陽性，而GFAP和EMA陰性。

3.4 治療及預(yù)后目前為止SRCE的生物學(xué)行為和預(yù)后尚不明確，手術(shù)最大程度切除腫瘤為首選且最有效的治療手段。根治性切除對于次全切除術(shù)和術(shù)后放療后復(fù)發(fā)的SRCE治療有效[15]。輔助放療通常用于局部伴高級別室管膜瘤完全切除后或懷疑術(shù)后腫瘤殘留，亦可采用以鉑為基礎(chǔ)的化療[7]。文獻(xiàn)報道9例和本例SRCE均以手術(shù)切除或2次術(shù)后未予以放、化療，隨訪時間2～31個月，未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

SRCE的診斷存在誤診風(fēng)險，尤其是在小活檢或冷凍病理切片時。缺乏室管膜瘤典型組織學(xué)特征時，這類罕見變異亞型通常難以診斷。建議對標(biāo)本進行全面鑒別，并行免疫組化標(biāo)記加以確認(rèn)，以排除潛在的形似腫瘤。反之，當(dāng)發(fā)生于年輕人腦室系統(tǒng)或脊髓腫瘤，邊界尚清，鏡下見廣泛印戒細(xì)胞分布時亦勿忘記該特殊亞型室管膜瘤。