何秋明

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒外科(廣東廣州 510623)

先天性膈疝(congenitial diaphragmatic hernia, CDH)指的是膈肌存在先天缺損，腹腔臟器疝入胸腔的結(jié)構(gòu)性畸形。CDH的發(fā)生率為1∶2 000～1∶5 000[1]，可導(dǎo)致肺發(fā)育不良、出生后肺動脈高壓等，引起呼吸、循環(huán)、消化系統(tǒng)等一系列的病理生理變化，是新生兒急危重癥之一。隨著近年來產(chǎn)前診斷方法、胎兒外科技術(shù)、輔助治療手段、微創(chuàng)外科技術(shù)的巨大進(jìn)步，CDH的存活率明顯升高[2]。但是，CDH病情輕重程度差異較大，各國、各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療方案不盡相同，關(guān)于CDH的診治仍存在若干問題，現(xiàn)闡述如下。

1 產(chǎn)前診斷與評估

目前超聲檢查依然是CDH首選的診斷與評估工具。B超測量的健側(cè)肺面積-頭圍比值(lung area to head circumference ratio，LHR)是最早作為CDH肺發(fā)育不良的評估指標(biāo)，但由于LHR本身存在孕周的差異，研究發(fā)現(xiàn)實測/預(yù)測LHR(observed/expected LHR，o/eLHR)比LHR更能準(zhǔn)確評估肺發(fā)育程度[3]，因此，目前國內(nèi)外均以o/eLHR作為CDH肺發(fā)育的主要評估指標(biāo)[4-5]。但是，產(chǎn)前超聲會受到羊水量、胎兒體位以及疝入臟器的干擾而影響測量結(jié)果的準(zhǔn)確性。

磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)近年來逐漸成為CDH產(chǎn)前診斷與評估的重要工具，可以克服上述超聲的一些缺點，準(zhǔn)確地測量胎兒總肺容積(total fetal lung volume, TFLV)、肝體積，并利用它們衍生的指標(biāo)來評估CDH肺發(fā)育：(1)o/eTFLV及肝疝入體積比例(percent liver herniation，%LH)，o/eTFLV<32%、%LH>21%為重度，o/eTFLV≥32%、%LH>21%或o/eTFLV<32%、%LH≤21%為中度，o/eTFLV≥32%、%LH≤21%為輕度[6]；(2)預(yù)測肺容積比(percentage of predicted lung volume，PPLV)，當(dāng)PPLV<15%，CDH存活率極低[7]。國內(nèi)學(xué)者也開展MRI在CDH診斷評估的應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)MRI可明確疝內(nèi)容物、測量胎肺及肝疝入體積，可用于預(yù)后評估，與國外的研究[8-9]一致。PPLV值可作為左側(cè)CDH患兒死亡及發(fā)生肺動脈高壓的預(yù)警指標(biāo)，為產(chǎn)前評估提供依據(jù)，并指導(dǎo)合理的臨床決策[10]。

右側(cè)膈疝較左側(cè)膈疝發(fā)生率低。當(dāng)肝臟疝入時，由于在超聲影像中肝臟回聲和肺實質(zhì)回聲相近，臨床上超聲容易漏診，或者誤診為胸腔占位，而MRI可清晰顯示疝入胎兒胸腔的內(nèi)容物[11]。但是，上述對于左側(cè)CDH的評估指標(biāo)是否適用于右側(cè)CDH？Iqbal等[12]研究發(fā)現(xiàn)，LHR<1.0的右側(cè)CDH胎兒生存率低，且需要體外膜肺支持的可能性大。而o/eLHR、o/eTFLV等指標(biāo)未能較好地評估右側(cè)CDH胎兒的預(yù)后[13]。因此，未來仍需要尋找更好的評估右側(cè)CDH預(yù)后的指標(biāo)。

2 胎兒鏡下氣管堵塞術(shù)的應(yīng)用

早期研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前氣道結(jié)扎可致肺過度發(fā)育[14]，研究人員應(yīng)用CDH模型動物進(jìn)行胚胎氣管結(jié)扎的實驗研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氣管結(jié)扎有利于改善CDH肺發(fā)育不良[15]。后續(xù)這一技術(shù)被應(yīng)用于人類胎兒CDH，操作方式經(jīng)歷了從早期的開放手術(shù)下胎兒氣管栓塞[16]，到目前胎兒鏡下氣管球囊栓塞(fetoscopic tracheal occlusion，F(xiàn)ETO)[17]。Harrison團(tuán)隊[18]首次實施FETO治療胎兒CDH的隨機(jī)對照研究，但該實驗結(jié)果表明，F(xiàn)ETO并未能明顯提高CDH胎兒存活率；由于該研究使用FETO方式創(chuàng)傷較大(孕母需開腹暴露子宮)、應(yīng)用FETO孕周較早(妊娠22～27周)、納入研究的病例數(shù)較少(僅11例)，因此該研究結(jié)論也受到質(zhì)疑。隨后，Ruano等[19]進(jìn)行的隨機(jī)對照研究中，在孕26～30周、采取更微創(chuàng)的方式(母體無需開腹)應(yīng)用FETO，其結(jié)果表明，F(xiàn)ETO可明顯改善重度單純性CDH胎兒的存活率，也降低重度肺動脈高壓的發(fā)生率(表1)。最近的一項Meta分析也表明，F(xiàn)ETO可明顯提高新生兒期及6個月的存活率[20]。國內(nèi)，筆者所在單位也對1例重度胎兒CDH積極開展了FETO治療，在新生兒期獲得存活[21]。為了獲得更科學(xué)的結(jié)果，目前國際上正在進(jìn)行一項有關(guān)FETO治療效果的多中心隨機(jī)對照研究，9個國家共11家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與其中[22]。

表1 FETO治療CDH的RCT研究

3 體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)的應(yīng)用

ECMO早已在國外發(fā)達(dá)國家的CDH合并心肺功能衰竭患兒救治中應(yīng)用，可明顯提高CDH的存活率[23-24]。早期的ECMO應(yīng)用指征有：(1)最高呼吸機(jī)參數(shù)、最大肌松藥和肺血管舒張藥下，仍存在低血氧飽和度；(2)氧合指數(shù)>40；(3)乳酸持續(xù)上升；(4)嚴(yán)重的低氧血癥[25]。但是，上述指征均缺乏具體的指標(biāo)，因此，歐洲CDH協(xié)作組推出具體的指征：(1)血氧飽和度(SpO2)：無法維持導(dǎo)管前SpO2>85%或?qū)Ч芎骃pO2>70%；(2)有效通氣下仍pH<7.15，動脈CO2檢測仍上升；(3)吸氣峰壓>28 cmH2O、平均氣道壓>17 cmH2O才能維持SpO2>85%；(4)缺氧及代謝性酸中毒：pH<7.15、乳酸≥5 mmol/L；(5)液體療法及血管活性藥物治療無法糾正低血壓，12～24 h內(nèi)尿量<0.5 mL/(kg·h)；(6)超過3 h氧合指數(shù)≥40[26]。

ECMO在我國大陸開展時間相對較晚[27]，也鮮有在CDH中輔助治療的應(yīng)用報道[28]。根據(jù)國際體外生命支持組織統(tǒng)計：2009年至2015年ECMO輔助治療的CDH病例共有1 851例，出院時存活率為50%[24]。筆者所在單位于2016年12月建立了CDH的ECMO支持項目[29]，至2019年末已開展了10例，30 d存活率為70%，6個月存活率為50%，與國外數(shù)據(jù)庫存活率一致。

4 肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)的治療

PH是導(dǎo)致CDH患兒死亡的主要原因之一[30]，主要的治療方法有吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)、肺血管舒張藥和ECMO支持。NO可在保持動脈血壓的情況下選擇性擴(kuò)張肺血管，降低肺血管阻力和右心室后負(fù)荷。盡管在早期的一項隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，iNO不能減少ECMO的使用，也未能改善CDH患兒的生存率[31]，但在部分研究中發(fā)現(xiàn)iNO有積極的治療作用[32-33]。因此，國內(nèi)外仍將iNO作為PH治療的一線手段。

有學(xué)者使用前列環(huán)素E1、曲前列環(huán)素、5-磷酸二酯酶抑制劑(西地那非)或內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦)等藥物降低肺動脈壓力，治療PH，但此類藥物可能引起低血壓[34-35]。前列腺素E1是肺血管的舒張劑，其作用機(jī)制是通過重新開放動脈導(dǎo)管、保護(hù)右心室免受增加后負(fù)荷帶來的損傷，并增加氧合作用[36]。西地那非是一種5-磷酸二酯酶的選擇性抑制劑，通過抑制環(huán)磷酸鳥苷的降解、舒張肺動脈，肺血管阻力降低，從而改善CDH患兒氧合，是治療PH導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和肺血管收縮的合理方案，目前甚至有將西地那非在產(chǎn)前CDH胎兒中應(yīng)用的前瞻性研究[37]。至于治療PH首選iNO或西地那非，目前國外正在開展前瞻性的對照研究[38]。

5 微創(chuàng)治療

Schaarschmidt等[39]在2005年報道發(fā)現(xiàn)在新生兒CDH中應(yīng)用胸腔鏡比腹腔鏡更容易回納疝內(nèi)容物后，臨床上逐漸開展應(yīng)用胸腔鏡治療新生兒CDH。與腹腔鏡相比，胸腔鏡治療CDH有以下優(yōu)點：疝內(nèi)容物回納入腹后，操作空間明顯增加；胸腔是自然空腔，患側(cè)肺往往發(fā)育不良，臟器復(fù)位后無需加大氣壓維持；CDH多為后外側(cè)缺損，胸腔鏡下更容易暴露視野、進(jìn)行修補(bǔ)[40]。由于胸腔鏡中的氣胸更易導(dǎo)致高碳酸血癥、酸中毒等，近年來主要圍繞胸腔鏡的應(yīng)用指征展開探討。國外學(xué)者在2015年提出胸腔鏡的應(yīng)用時機(jī)是：(1)動脈導(dǎo)管水平左向右分流或無分流；(2)呼吸機(jī)常頻通氣下，吸氧濃度<50%、峰壓<25 cmH2O，血氣檢查示pH>7.25和動脈二氧化碳分壓<50 mmHg；(3)側(cè)臥位及吸痰等操作時，血流動力學(xué)穩(wěn)定；(4)iNO應(yīng)用有效；(5)無嚴(yán)重先天性心臟病或染色體異常。同年筆者團(tuán)隊也提出，在剛開始應(yīng)用胸腔鏡技術(shù)的人員應(yīng)執(zhí)行更嚴(yán)格的適應(yīng)證：(1)體重>2.0 kg；(2)無肝臟疝入；(3)無腸梗阻；(4)無PH或嚴(yán)重心臟畸形；(5)無須高頻振蕩通氣(HFOV)或ECMO治療[41]。隨著技術(shù)的進(jìn)步，胸腔鏡的應(yīng)用指征可簡化為兩點：(1)無PH；(2)無需ECMO[42]。文獻(xiàn)薈萃分析發(fā)現(xiàn)[43]，與開放手術(shù)相比，經(jīng)胸腔鏡治療的患兒操作時間更長、術(shù)后復(fù)發(fā)率較高；主要原因可能與手術(shù)技巧有關(guān)[44]，因此胸腔鏡的操作技巧目前也成為研究熱點。最近筆者及國內(nèi)學(xué)者都提供了一些縫合技巧，以利于簡化操作[45-46]。Elbarbary等[47]提出新的減張縫合方法，以減少補(bǔ)片的使用。

6 術(shù)后隨訪

CDH患兒尤其是重癥者術(shù)后可能長期存在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生長發(fā)育等多方面的并發(fā)癥(表2)[48-49]，因此，應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的術(shù)后隨訪，早期識別、防治相關(guān)并發(fā)癥，以進(jìn)一步提高CDH患兒生活質(zhì)量(表3)。

表2 CDH術(shù)后并發(fā)癥[49]

表3 CDH術(shù)后隨訪表[49]

CDH常合并有肺發(fā)育不良，外科手術(shù)僅是修補(bǔ)膈肌缺損、為肺復(fù)張?zhí)峁┛臻g，但并不能從根本解決肺發(fā)育不良，因此呼吸系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥是CDH隨訪的重點。有25%～50%在嬰幼兒期(尤其是1歲前)反復(fù)發(fā)生呼吸道感染、肺炎，影響患兒的生活質(zhì)量[50]。筆者曾對接受胸腔鏡治療的新生兒CDH病例隨訪發(fā)現(xiàn)，約7%術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)肺炎[51]。

約1/3的CDH患兒術(shù)后患有肺部阻塞性或限制性疾病，存在阻塞性通氣功能障礙，甚至持續(xù)至成年期。肺功能檢查可對CDH術(shù)后肺部并發(fā)癥進(jìn)行早期識別，評估肺發(fā)育程度，有利于及時進(jìn)行干預(yù)。國外一項在重癥CDH患兒中肺功能檢查發(fā)現(xiàn)，70%病例有氣道阻塞的表現(xiàn)，7%病例有限制性通氣功能障礙[52]。國內(nèi)學(xué)者對一批CDH術(shù)后患兒進(jìn)行肺功能檢查也得出類似的結(jié)果，84%病例發(fā)現(xiàn)呼吸功能異常，表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙、混合性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙[53]。研究發(fā)現(xiàn)，使用補(bǔ)片和PH是出現(xiàn)肺功能異常的高危因素[52]，需要ECMO支持、長時間需要呼吸機(jī)輔助通氣、長時間需要氧氣支持的CDH患兒術(shù)后更容易出現(xiàn)限制性通氣功能障礙的表現(xiàn)[54]，但目前仍無有效的防治方法。

營養(yǎng)不良也是CDH術(shù)后早期隨訪需要重點關(guān)注的問題，其發(fā)生率可從住院期間的26%、到1歲時下降至9%，其發(fā)生的原因可能與喂養(yǎng)困難、胃食管反流、肺功能異常等多種因素有關(guān)[55]。筆者所在的研究團(tuán)隊對CDH病例術(shù)后進(jìn)行了24 h食管pH及壓力測定，發(fā)現(xiàn)54%病例有胃食管反流[56]。國外一項Meta分析發(fā)現(xiàn)CDH術(shù)后胃食管反流的發(fā)生率約為53%[57]，干預(yù)的方法包括抑酸藥、經(jīng)鼻空腸管喂養(yǎng)、胃造口管喂養(yǎng)、嚴(yán)重者需行抗反流手術(shù)。

在中遠(yuǎn)期的隨訪中，需關(guān)注CDH患兒的神經(jīng)生理發(fā)育情況。國外的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CDH術(shù)后2年的神經(jīng)認(rèn)知、語言和運(yùn)動功能表現(xiàn)仍較差，在5歲時大部分患兒神經(jīng)生理測評達(dá)到正常范圍[58]，部分患兒在學(xué)齡期間仍存在記憶力及注意力障礙[49]。

7 結(jié)語

FETO、ECMO技術(shù)雖然在國外已獲得較廣泛應(yīng)用，但受國情所限，近年國內(nèi)才逐步開展。產(chǎn)前評估方法、微創(chuàng)技術(shù)主要依靠相關(guān)儀器設(shè)備，正得益于國家經(jīng)濟(jì)水平的進(jìn)步，國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的研究水平已迅速提升。術(shù)后隨訪依然是國內(nèi)研究的短板，期待未來依托信息技術(shù)，推動術(shù)后系統(tǒng)化的隨訪管理，提高CDH患兒的生活質(zhì)量。