王麗萍，鄧姍

(1.青海省婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，西寧 810000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

病歷摘要

患者周某某，女，52歲，已婚，G4P1。因“發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥5年，腹痛、月經(jīng)多2年”多次門診就診。

2019年9月至2020年1月給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a，亮丙瑞林，北京博恩特藥業(yè))注射治療，1針/次，1次/28 d，子宮由用藥前10.0 cm×9.2 cm×9.1 cm縮小至用藥后7.8 cm×6.3 cm×7.8 cm；原擬放置曼月樂但因新冠疫情影響未能按時隨診。2020年4月再次就診時子宮恢復(fù)10.3 cm×8.7 cm×8.2 cm，月經(jīng)量仍明顯多?；颊邔Ψ胖寐聵酚蓄檻]，要求先嘗試其他藥物治療。

2020年4月開始口服地諾孕素(唯散寧，拜耳，德國)2 mg/d，幾乎每天都有陰道出血，應(yīng)用地諾孕素的頭4個月出血量多，超過月經(jīng)量，繼發(fā)貧血，血紅蛋白(HGB)最低95 g/L，有輕微痛經(jīng)，視覺模擬評分(VAS)3分，但患者仍堅持保守治療。曾加用止血藥(氨甲環(huán)酸+云南白藥)對癥處理，效果不明顯。2020年9月10日復(fù)查盆腔超聲示：子宮大小10.1 cm×10.0 cm×9.9 cm；內(nèi)膜顯示欠清晰，厚約0.5 cm，回聲稍強，欠均勻。堅持服用地諾孕素至11月，仍不愿意接受手術(shù)治療，嘗試改為米非司酮1片(25 mg/d)。停用地諾孕素后曾一度出血量增多，持續(xù)6～10 d，考慮為撤退性出血，此后已持續(xù)無出血1月。2020年12月7日盆腔超聲示：子宮10.3 cm×8.4 cm×8.2 cm，內(nèi)膜厚約0.5 cm；肌層回聲不均，以后壁肌層為著，前壁肌層厚約1.6 cm，后壁肌層厚約5.6 cm，內(nèi)見散在小無回聲，后伴柵欄樣聲影；子宮右側(cè)壁見低回聲，大小約2.5 cm×2.1 cm，形態(tài)規(guī)則，邊界尚清，彩色多普勒血流顯像(CDFI)內(nèi)部可見條形血流信號；左側(cè)卵巢2.0 cm×1.2 cm，右側(cè)卵巢未顯示，雙側(cè)附件區(qū)未見明確囊實性包塊；盆腔未見明顯游離液性暗區(qū)。

同期全血細胞分析結(jié)果示：血小板(PLT)364×109/L，HGB 106 g/L，紅細胞比容(HCT)32.9%。

病例警示

一、地諾孕素治療子宮腺肌癥的臨床證據(jù)

地諾孕素(dienogest，DNG)屬于19-去甲睪酮類，具有獨特的化學(xué)性質(zhì)：(1)17α位上的乙炔基被取代為氰甲基，使得上調(diào)線粒體細胞色素P450(cyp)酶呈低活性，與肝臟蛋白反應(yīng)低，從而發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險降低；(2)C9和C10位置(B環(huán))環(huán)存在雙鍵，從而使地諾孕素具有更強的孕激素活性，而且對PR有高度親和力，進而對子宮內(nèi)膜具有強效的抑制作用。幾乎不與雌激素受體(ER)和糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合，對雌激素以及糖脂代謝的影響甚微，而且由于其同時具有19-去甲睪酮衍生物和孕酮衍生物的特性，因此不僅不具有雄激素樣活性，反而具有抗雄激素活性。DNG對下丘腦-垂體-卵巢軸有類似短效口服避孕藥的中度抑制作用，對子宮內(nèi)膜有抗增殖作用的同時，全身的低雌激素效應(yīng)輕微。腺肌病細胞的增殖也通過誘導(dǎo)凋亡途徑而受到抑制。此外，DNG可緩解子宮腺肌癥引起的疼痛，其臨床證據(jù)為：使用DNG之后子宮組織中神經(jīng)生長因子表達和神經(jīng)纖維密度降低，子宮組織學(xué)特征亦顯示出增殖減弱[1]。DNG能夠有效緩解子宮腺肌癥相關(guān)疼痛癥狀，甚至不亞于GnRH-a，但異常子宮出血乃至貧血加重的情況較多見，且子宮體積的變化并不明顯[1]。與單獨使用GnRH-a半年的治療方案相比，在GnRH-a后接續(xù)半年DNG治療的方案，能夠更長時間地緩解癥狀，而且一定程度地減緩子宮體積的再次增大[2]。在治療子宮腺肌癥相關(guān)出血方面，曼月樂的效果相對更佳[1，3]。

子宮腺肌癥本身就是DNG治療失敗的危險因素[4]，尤其是核磁分型為內(nèi)生型的病例更容易出現(xiàn)用藥期間較嚴重的異常子宮出血[5]，而外生型子宮腺肌癥可通過長期服用DNG至絕經(jīng)期而避免子宮切除，大于80個月的長期用藥仍顯示良好的耐受性[6]。

就縮小子宮腺肌癥患者子宮體積的效果，一項研究通過核磁影像對用藥4個月前后進行比較，以體積縮小5%為有效，GnRH-a組、低劑量復(fù)方口服避孕藥組(LEP組)和地諾孕素組(DNG組)的有效率分別為25/26(96.2%)、7/15(46.7%)和6/11(54.5%)；GnRH-a組子宮體積從(307.4±230.1) cm3縮小到(177.9±142.1) cm3，顯著優(yōu)于LEP組[用藥前(226.7±116.6) cm3，用藥后(230.5±128.6) cm3]和DNG組[用藥前(232.6±117.8) cm3，用藥后(262.1±136.8) cm3]，而LEP組和DNG組無顯著差異[7]。

地諾孕素可改善子宮腺肌癥引起的痛經(jīng)，對縮小子宮體積也有一定的療效，但不能有效改善經(jīng)量增多的問題。

二、米非司酮治療子宮腺肌癥的可行性

米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑，對孕酮受體具有很高的親和力，與孕激素受體的親和力比黃體酮強5倍，并有抗糖皮質(zhì)激素的活性，而無孕激素、雌性激素、雄激素和抗雌性激素的活性。對取材于子宮腺肌癥患者的子宮內(nèi)膜上皮細胞和基質(zhì)細胞的體外藥物研究證實，米非司酮能減少IL-6和TNF-α的分泌以及肥大細胞的脫顆粒；能抑制神經(jīng)細胞的遷移能力來減低神經(jīng)纖維的密度[1]；通過抑制CDK1和CDK2的表達引起細胞周期阻滯，并通過線粒體依賴的信號通路誘導(dǎo)細胞凋亡；通過降低CXCR4表達抑制子宮內(nèi)膜上皮細胞和基質(zhì)細胞的遷移；抑制子宮腺肌癥上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進而抑制子宮內(nèi)膜上皮細胞的侵襲[8]等。從機理上支持米非司酮治療子宮腺肌癥的可行性和有效性。

Cope等[9]曾調(diào)查了子宮腺肌病和并發(fā)癥狀性子宮肌瘤的婦女，發(fā)現(xiàn)米非司酮5 mg/d持續(xù)12周，子宮腺肌病相關(guān)VAS疼痛評分從46.4顯著下降到20.5(P=0.001)。國內(nèi)多項小樣本研究也提示，米非司酮能有效緩解子宮腺肌病患者的疼痛癥狀、縮小子宮體積、降低CA125水平、改善貧血，其劑量范圍為2.5～50 mg，療效高達90%以上；小劑量的米非司酮(5 mg)即能達到緩解疼痛的效果，隨劑量的增加緩解疼痛的效果更明顯，最終達到閉經(jīng)時，則疼痛癥狀可基本消失；米非司酮使用劑量越大，子宮體積縮小越明顯，不良反應(yīng)也越大，尤其表現(xiàn)在子宮內(nèi)膜的增厚；小劑量的米非司酮雖能緩解痛經(jīng)，甚至也可達到使痛經(jīng)消失的效果，但存在異常子宮出血的可能，也有子宮反而增大的可能[10]。因此，如何選擇合適的米非司酮劑量和療程一直是爭論的焦點。另外，米非司酮還存在停藥后癥狀反彈的問題，米非司酮與曼月樂聯(lián)合應(yīng)用可能獲得更好的療效[10]。