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        PCOS排卵障礙患者低劑量來(lái)曲唑誘導(dǎo)排卵失敗后經(jīng)來(lái)曲唑序貫遞增劑量治療的臨床療效觀察

        2021-08-19 08:17:50歐陽(yáng)萍常嬌娥駱曉榮車(chē)民樂(lè)茍文婕
        生殖醫(yī)學(xué)雜志 2021年8期
        關(guān)鍵詞:天數(shù)卵泡口服

        歐陽(yáng)萍,常嬌娥,駱曉榮,車(chē)民樂(lè),茍文婕

        (西安安琪兒婦產(chǎn)醫(yī)院,西安 710000)

        近年來(lái)不孕癥的發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì),在病因構(gòu)成比中,排卵障礙占25%~30%,其中多囊卵巢綜合征(PCOS)引起的排卵障礙占50%~70%。常規(guī)的誘導(dǎo)排卵方案是在月經(jīng)來(lái)潮的第3~5天給予患者口服克羅米芬(CC)或來(lái)曲唑(LE),在停藥第4天,若沒(méi)有直徑>10 mm卵泡,則給予尿促性素(HMG)幫助卵泡生長(zhǎng);或者在下一個(gè)周期月經(jīng)來(lái)潮第3~5天再遞增劑量口服CC或LE誘導(dǎo)排卵[1]。LE與CC相比,具有半衰期短、排卵率、妊娠率和活產(chǎn)率高的優(yōu)勢(shì)[2-3]。并且LE促排卵安全性更高,出生缺陷發(fā)生率低,目前未發(fā)現(xiàn)致畸作用[4-5]?,F(xiàn)階段專(zhuān)家共識(shí)推薦的LE起始劑量為2.5 mg/d,連續(xù)服用5 d,若卵巢無(wú)反應(yīng),則在下一個(gè)周期逐漸增加劑量,最大劑量為7.5 mg/d[6]。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果基本一致,認(rèn)為5 mg/d劑量組在優(yōu)勢(shì)卵泡個(gè)數(shù)、排卵率及周期妊娠率上均優(yōu)于2.5 mg/d組[7-9]。所以當(dāng)小劑量給藥卵巢無(wú)反應(yīng)時(shí),說(shuō)明卵巢仍處于早卵泡期階段,理論上此時(shí)遞增劑量給藥可以獲得更好的排卵率及周期妊娠率。本文通過(guò)在同一月經(jīng)周期口服小劑量LE,當(dāng)卵巢無(wú)反應(yīng)時(shí)直接序貫遞增劑量誘導(dǎo)排卵,旨在探索一種更靈活簡(jiǎn)便、安全經(jīng)濟(jì)的誘導(dǎo)排卵方案。

        一、資料與方法

        1.研究對(duì)象:回顧性隊(duì)列研究2018年8月至2020年10月期間在我院就診的46例PCOS排卵障礙患者的71個(gè)誘導(dǎo)排卵周期。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[10];(2)經(jīng)輸卵管造影檢查或者宮腔鏡輸卵管插管檢查證實(shí)至少1側(cè)輸卵管是通暢的;(3)患者存在排卵障礙,誘導(dǎo)排卵前性激素水平和B超檢查均提示處于早卵泡期水平,即FSH<10 U/L、雌二醇(E2)<185.18 pmol/L、孕酮(P)<2.58 nmol/L,B超顯示子宮內(nèi)膜≤6 mm,雙側(cè)卵巢最大卵泡直徑≤7 mm;(4)所有患者均有生育要求,并充分知情告知。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)男方因素不育;(2)糖脂代謝異常,內(nèi)分泌指標(biāo)異常;(3)子宮內(nèi)膜回聲不均勻,疑似子宮內(nèi)膜息肉、宮腔黏連、合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等疾病;(4)已妊娠。

        2.分組及促排方案:按照臨床用藥方案不同分為遞增組(n=31)和對(duì)照組(n=40)。兩組均在月經(jīng)來(lái)潮第5天給予口服LE(江蘇恒瑞醫(yī)藥),2.5 mg/d×5 d,停藥第2天開(kāi)始B超監(jiān)測(cè)排卵。如果停藥第4天時(shí)仍沒(méi)有>10 mm的卵泡,遞增組序貫增量口服LE 5 mg/d×5 d,停藥第2天再次開(kāi)始B超監(jiān)測(cè),并根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況酌情添加尿促性素(HMG,樂(lè)寶得,珠海麗珠),劑量37.5~75 U/d;對(duì)照組則直接開(kāi)始添加HMG,劑量為37.5~75 U/d。當(dāng)卵泡平均直徑達(dá)到13~14 mm、子宮內(nèi)膜厚度不足6 mm時(shí),酌情添加雌激素(戊酸雌二醇,補(bǔ)佳樂(lè),拜耳,德國(guó))1~3 mg/d,直到優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥18 mm,結(jié)合尿或血LH水平,適時(shí)給予HCG(珠海麗珠)5 000~10 000 U肌肉注射,誘發(fā)排卵,囑患者隔日同房。如最大卵泡直徑≥16 mm的卵泡個(gè)數(shù)≥3個(gè),則不注射HCG,并取消周期。HCG注射后2~3 d,B超監(jiān)測(cè)排卵,HCG注射后72 h卵泡未破裂形成黃素囊腫者為不排卵周期,排卵后口服地屈孕酮(達(dá)芙通,上海,雅培)10 mg/次,2~3次/d,共14 d,尿HCG陽(yáng)性者2周后行陰道B超檢查,見(jiàn)宮內(nèi)孕囊為臨床妊娠。

        3.觀察指標(biāo):記錄卵泡生長(zhǎng)天數(shù)(遞增組為遞增劑量給藥第1天至HCG日的天數(shù),對(duì)照組為開(kāi)始添加HMG第1天至HCG日的天數(shù))、添加HMG總量、添加雌激素總量(從開(kāi)始添加至HCG日所使用的總量)、添加雌激素天數(shù)(從開(kāi)始添加至HCG日)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢(shì)卵泡個(gè)數(shù)、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率等臨床指標(biāo)。排卵率=正常排卵周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%、臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%、多胎妊娠率=多胎妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%、流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

        二、結(jié)果

        1.一般情況:兩組患者的年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、雌二醇(E2)、孕酮(P)等基礎(chǔ)性激素水平無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表1)。

        表1 兩組患者一般情況比較(-±s)

        2.誘導(dǎo)排卵情況比較:遞增組和對(duì)照組的卵泡生長(zhǎng)天數(shù)、優(yōu)勢(shì)卵泡個(gè)數(shù)和HCG日子宮內(nèi)膜厚度無(wú)顯著性差異(P>0.05)。遞增組添加雌激素天數(shù)、添加雌激素總量均顯著高于對(duì)照組(P<0.05);添加HMG天數(shù)、添加HMG總量均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

        表2 兩組誘導(dǎo)排卵情況比較[(-±s),M(P25,P75)]

        3.誘導(dǎo)排卵結(jié)局:兩組的排卵率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表3)。兩組均無(wú)多胎妊娠、OHSS發(fā)生。

        表3 兩組妊娠結(jié)局比較(%)

        三、討論

        近年來(lái),隨著不孕不育發(fā)生率的持續(xù)升高,促排卵作為一種治療手段逐漸受到人們的重視。LE誘導(dǎo)排卵的機(jī)制主要有以下兩個(gè)方面:(1)通過(guò)抑制芳香化酶的作用減少雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化,使體內(nèi)雌激素水平下降,從而解除了高雌激素水平對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋抑制作用,使內(nèi)源性的促性腺激素(Gn)分泌增加而促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育;(2)雄激素在卵泡內(nèi)積聚,增強(qiáng)FSH受體的表達(dá),從而使卵泡對(duì)FSH的反應(yīng)性增加。卵泡內(nèi)雄激素的蓄積還可刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表達(dá)增多,在外周血水平通過(guò)IGF-I系統(tǒng)提高卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性[11]。

        傳統(tǒng)促排卵方案為了符合自然周期中卵泡生長(zhǎng)發(fā)育規(guī)律,在早卵泡期(月經(jīng)周期第3~5天)開(kāi)始給藥。有研究顯示卵泡募集存在連續(xù)募集和周期募集兩種模式[12-13],連續(xù)募集不依賴(lài)于Gn,主導(dǎo)卵泡的選擇是偶然發(fā)生的,在竇卵泡源源不斷被募集的某一時(shí)期,如黃體-卵泡轉(zhuǎn)換期,恰好FSH升高,則發(fā)生卵泡優(yōu)勢(shì)化即卵泡選擇。周期募集認(rèn)為一個(gè)周期中可能存在1個(gè)卵泡募集波,發(fā)生在黃體晚期;也可能是2個(gè)募集波,1個(gè)發(fā)生在卵泡期,1個(gè)發(fā)生在黃體晚期;也有研究認(rèn)為存在3個(gè)募集波,分別在排卵后(黃體早期)、黃體中-晚期和早卵泡期[14]。募集進(jìn)入到生長(zhǎng)池的卵泡,體內(nèi)只要有足夠的FSH,就會(huì)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。理論上,給予低劑量LE口服5 d,停藥后超過(guò)4 d若卵巢仍無(wú)反應(yīng),此時(shí)卵巢就還處于早卵泡期階段,若在此階段加大LE給藥劑量進(jìn)一步降低體內(nèi)的雌激素水平,會(huì)促使產(chǎn)生更多內(nèi)源性FSH,達(dá)到進(jìn)入生長(zhǎng)池卵泡的生長(zhǎng)閾值,就會(huì)促使卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。我們的臨床實(shí)踐也證實(shí)此時(shí)直接給予序貫增量LE誘導(dǎo)排卵,排卵率可達(dá)96.77%,妊娠率為35.48%。與直接追加HMG組具有相近的排卵率和臨床妊娠率。

        LE序貫遞增給藥誘導(dǎo)排卵是一種更加簡(jiǎn)單方便、安全經(jīng)濟(jì)又有效的誘導(dǎo)排卵方案,雖然遞增組添加雌激素天數(shù)和雌激素總量均顯著高于對(duì)照組,但遞增組添加HMG天數(shù)和總量均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。相比肌肉注射,口服給藥更容易被患者接受。遞增組添加雌激素天數(shù)及總量高于對(duì)照組,可能與LE主要通過(guò)暫時(shí)降低體內(nèi)雌激素水平來(lái)誘發(fā)內(nèi)源性的FSH水平升高有關(guān)。短暫降低體內(nèi)雌激素水平導(dǎo)致內(nèi)膜生長(zhǎng)相對(duì)滯后,但通過(guò)添加外源性雌激素幫助內(nèi)膜生長(zhǎng)后,HCG日內(nèi)膜厚度及臨床妊娠率兩組間并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中兩組患者優(yōu)勢(shì)卵泡個(gè)數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但已有研究認(rèn)為添加HMG會(huì)增加多卵泡發(fā)育和OHSS的發(fā)生率[15-19]。因此理論上認(rèn)為序貫遞增給藥可以規(guī)避多卵泡發(fā)育率,降低周期取消率、多胎妊娠率和OHSS的發(fā)生率。另外遞增組患者不需每天注射給藥,往返醫(yī)院的次數(shù)減少、交通費(fèi)用、時(shí)間成本及醫(yī)療支出降低,且免去了肌肉注射的痛苦,促排卵治療滿(mǎn)意度更高,患者接受度更高,同時(shí)該誘導(dǎo)排卵方案也易于醫(yī)生掌握,便于基層推廣。

        序貫遞增給藥誘導(dǎo)排卵時(shí),建議從小劑量開(kāi)始(來(lái)曲唑2.5 mg/d×5 d),停藥至少4 d,如果此時(shí)雙側(cè)卵巢仍然沒(méi)有直徑>10 mm的卵泡,在確定卵巢對(duì)于小劑量來(lái)曲唑無(wú)反應(yīng)后,再按照每天增加來(lái)曲唑2.5 mg的劑量循序漸進(jìn)加量給藥。

        綜上,本研究初步觀察了同一月經(jīng)周期小劑量LE誘導(dǎo)排卵無(wú)反應(yīng)后,直接序貫遞增口服LE誘導(dǎo)排卵的臨床效應(yīng),認(rèn)為該方案能夠取得與常規(guī)誘導(dǎo)排卵相似的排卵率和臨床妊娠率,同時(shí)HMG使用天數(shù)和劑量減少,多卵泡發(fā)育率減少。但本研究樣本量較小,結(jié)論具有一定的局限性,后續(xù)需擴(kuò)大樣本量加以驗(yàn)證;同時(shí)因?yàn)橛^察時(shí)間短,其安全性尚需進(jìn)一步觀察。

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