趙靜，王含必，鄧成艷，郁琦

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730；2.阜陽市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，阜陽 236000)

一、病歷資料

患者女性，33歲，因原發(fā)閉經(jīng)診斷為“下丘腦垂體性閉經(jīng)”，起初未行激素治療?；楹笮陨?次/周，未避孕未孕2年。2016年2月外院就診，開始克齡蒙治療2個月，期間規(guī)律行經(jīng)。外院經(jīng)誘導(dǎo)排卵2周期及IVF/ICSI治療一療程均未孕，轉(zhuǎn)我院。

男方精液檢查：精子濃度7.74×109/L，a級46.80%，b級23.15%。女方子宮輸卵管碘油造影：宮腔形態(tài)正常，雙側(cè)輸卵管顯影、造影劑入盆腔，涂抹片造影劑彌散均勻。生殖激素水平符合下丘腦垂體性閉經(jīng)診斷。既往體健。身高160 cm，體重45 kg，體重指數(shù)17.5 kg/m2。診斷：“1.原發(fā)不孕；2.下丘腦垂體性閉經(jīng)；3.男方弱精癥”行IVF/ICSI助孕。

克齡蒙停藥后月經(jīng)第2天生殖激素檢測：卵泡刺激素(FSH)0.58 U/L、LH 0.20 U/L、雌二醇(E2)176.85 pmol/L、孕酮(P)2.00 nmol/L、睪酮(T)0.033 nmol/L、泌乳素(PRL)0.58 nmol/L。B超檢測雙側(cè)卵巢各有竇卵泡2枚。注射用尿促性素(HMG，75 U FSH+75 U LH/支，賀美奇，輝凌制藥，德國)總使用量1 800 U、FSH(果納芬，雪蘭諾，瑞士)用量2 250 U，促排卵治療13 d，常規(guī)艾澤扳機(jī)后取卵3枚，受精3枚，移植2枚卵裂期胚胎未孕，繼續(xù)培養(yǎng)剩余一枚受精卵未形成囊胚。

第二次周期，月經(jīng)第2天生殖激素檢測：FSH 0.41 U/L、LH<0.20 U/L、E2163.35 pmol/L、P 2.39 nmol/L、T 0.023 nmol/L、PRL 0.62 nmoI/L。超聲檢測左側(cè)卵巢見竇卵泡4枚，右側(cè)卵巢竇卵泡3枚。HMG總量2 475 U、FSH總量2 250 U。促排卵治療第11天超聲檢測右卵巢見2枚成熟卵泡、左卵巢無成熟卵泡發(fā)育，血清FSH 28.33 U/L、LH 0.77 U/L、E26 793.24 pmol/L、P 5.25 nmol/L，艾澤250 μg扳機(jī)。扳機(jī)后36 h取卵前超聲檢查右卵巢1枚成熟卵泡逃逸，當(dāng)日生殖激素檢查FSH 19.8 U/L、LH<0.2 U/L、E21 866.31 pmol/L、P 22.32 nmol/L、T 0.023 nmol/L；改宮腔內(nèi)人工授精術(shù)，未孕。

二、討論

大腦-下丘腦-垂體-卵巢軸的正常生理功能促使卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育成熟排卵。中樞神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦和/或垂體的各種功能和器質(zhì)性疾病導(dǎo)致下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)和/或垂體分泌促性腺激素(Gn)缺陷或下降，卵巢缺乏Gn的刺激致使卵泡發(fā)育至竇前卵泡即停止，進(jìn)而影響生育。但此類患者卵巢本身沒有病變，卵巢內(nèi)仍存在原始卵泡及早期發(fā)育階段的竇前卵泡，只是處于相對“靜止”狀態(tài)。因此，外源性給予Gn可刺激卵巢，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育，幫助患者完成生育的目的?；诖死碚摶A(chǔ)，對于下丘腦垂體性閉經(jīng)患者在IVF治療時，使用Gn誘導(dǎo)卵泡生長成熟后成功妊娠者多見報道[1-2]。

據(jù)兩細(xì)胞兩促性腺激素理論，F(xiàn)SH和LH在卵泡的生長發(fā)育及甾體激素的生成過程中同樣重要，下丘腦垂體性閉經(jīng)的患者同時缺乏FSH及LH，因此對于此類患者在進(jìn)行控制性促排卵治療時需同時給予外源性FSH及LH。

成熟的優(yōu)勢卵泡分泌E2達(dá)到峰值，持續(xù)2～3 d后正反饋作用于下丘腦垂體，誘發(fā)的LH峰持續(xù)作用促使卵泡進(jìn)一步成熟，約在峰值啟動后36 h誘發(fā)排卵[3]。這是人們通常認(rèn)知的排卵機(jī)制，LH峰的出現(xiàn)常被認(rèn)為是排卵的先兆。隨著人們對排卵機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)排卵過程是一復(fù)雜連續(xù)的受多因素影響的生物分子免疫事件，LH峰雖在排卵過程中起重要作用，但并非誘發(fā)排卵的唯一決定因素，免疫系統(tǒng)可能也參與了排卵前卵泡的分化、排卵及黃體的形成[4]。

越來越多的研究表明，排卵是一個類似于炎癥反應(yīng)的過程，多種炎癥介質(zhì)參與其中，如白細(xì)胞趨化因子、細(xì)胞因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子、前列腺素等，白細(xì)胞特定亞群在特定階段卵巢內(nèi)數(shù)量的波動被認(rèn)為充當(dāng)卵泡閉鎖、排卵和黃體溶解的局部介質(zhì)來影響卵巢[5-7]。同時，趨化因子CXC12及其同源受體CXCR4在多種動物模型中證實與排卵過程有關(guān)，而CXCR4和CXCL12都定位于排卵前卵泡脈管系統(tǒng)周圍和內(nèi)部的白細(xì)胞子集，也間接證實排卵是一個類似炎癥反應(yīng)的過程[8]。在轉(zhuǎn)錄因子的核受體超家族成員，G蛋白家族中Gq/11對LH在排卵過程中起作用也相當(dāng)重要[9-10]。血管內(nèi)皮生長因子調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育同樣起到不可或缺的作用[11-12]。綜上所述，排卵過程通過復(fù)雜的自分泌和旁分泌途徑傳播到卵丘細(xì)胞和卵母細(xì)胞調(diào)節(jié)排卵的發(fā)生[13]。由此可見，排卵是一個復(fù)雜的生理過程，其確切的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究證實。

通常認(rèn)為下丘腦垂體性閉經(jīng)的患者因無LH峰出現(xiàn)的可能，故幾乎不會發(fā)生排卵或卵泡逃逸事件。但本例患者第二次IVF過程中，在LH值仍舊極低的情況下發(fā)生卵泡逃逸事件。分析其可能的原因：其一，因使用艾澤所致。艾澤主要成分是重組HCG(rHCG)，HCG與LH均屬于二聚體糖蛋白，α亞基結(jié)構(gòu)相同、β亞基結(jié)構(gòu)相近，區(qū)別在于最后的24個氨基酸延長部分及糖基化程度的差異。因此HCG和LH具有相似的生物學(xué)作用及免疫特性，在臨床使用中常以HCG替代LH發(fā)揮作用。有研究表明，在哺乳類動物中(如奶牛)，比較使用HCG與GnRH激動劑觸發(fā)排卵時，兩種藥物促排卵的作用效果無統(tǒng)計學(xué)差異[14]。因此該患者的排卵可能因HCG扳機(jī)觸發(fā)排卵所致。其二，正如前文討論，排卵機(jī)制紛繁復(fù)雜，LH峰值是重要的誘發(fā)排卵因素，但并非唯一。該患者卵泡成熟后，在LH值極低的情況下發(fā)生排卵，可能是通過其他途徑誘發(fā)了排卵，導(dǎo)致卵泡逃逸。促性腺激素對排卵事件的這種不可預(yù)測性是輔助生育治療中最棘手的問題之一，了解和預(yù)測卵巢對誘發(fā)排卵刺激的反應(yīng)對輔助生育治療的成功率和安全性至關(guān)重要。

因排卵機(jī)制尚未明確，在臨床工作中，若患者出現(xiàn)意外的卵泡逃逸事件，多數(shù)無法確切知曉其原因所在，因此在新的治療周期中能做的預(yù)防手段有限，但可格外關(guān)注卵泡生長及其對應(yīng)的激素變化情況，適當(dāng)提前扳機(jī)時機(jī)。我們的經(jīng)驗表明，通過這樣的應(yīng)對方法，多數(shù)患者可避免發(fā)生再次卵泡逃逸事件。

此例下丘腦垂體性閉經(jīng)患者在IVF中發(fā)生的卵泡逃逸事件警示臨床醫(yī)生，LH峰并非單一誘發(fā)排卵機(jī)制，即使無LH峰出現(xiàn)也有可能誘發(fā)排卵。在臨床工作中，需謹(jǐn)慎對待任何可疑的“蛛絲馬跡”，在確?；颊呓】?、安全的同時，需綜合考慮各種復(fù)雜因素，在IVF治療中準(zhǔn)確把握扳機(jī)時機(jī)，以期取得滿意的妊娠結(jié)局。