胡 影，馮 玲，李 平，王婷婷，陳興娟，李維娜

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029)

功能性早搏是指無(wú)器質(zhì)性心臟病變，并排除內(nèi)分泌異常、電解質(zhì)紊亂、藥物等心外因素所致的早搏，又稱特發(fā)性早搏[1]。以往觀點(diǎn)認(rèn)為功能性早搏為良性，不會(huì)增加心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)，但之后的Meta分析表明，即使無(wú)器質(zhì)性病變，其缺血性心臟病、心源性猝死、心血管死亡率、全因死亡率的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[2,3]。功能性早搏多與自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)，部分患者可通過(guò)改變生活習(xí)慣與綜合調(diào)節(jié)身心緩解，但多數(shù)患者無(wú)法自行恢復(fù)且臨床癥狀明顯，表現(xiàn)為心慌、胸悶、頭暈、活動(dòng)耐力下降等，影響工作與生活質(zhì)量，若早搏負(fù)荷過(guò)大還可誘發(fā)心肌病，導(dǎo)致左室功能下降[4,5]。研究顯示，在有心悸、頭暈、可疑心律失常的非器質(zhì)性心臟病患者中66.85%可檢測(cè)出早搏，且隨訪發(fā)現(xiàn)，存在多形性室早的非器質(zhì)性心臟病患者與無(wú)室早者相比，死亡率、住院率、短暫性腦缺血發(fā)作、新發(fā)房顫和新發(fā)心衰的風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。因此功能性早搏會(huì)對(duì)健康造成威脅，需要進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)和治療。

目前，對(duì)于改變生活方式和心理疏導(dǎo)無(wú)法緩解的功能性早搏患者，抗心律失常藥物和導(dǎo)管消融術(shù)是主要的治療手段?？剐穆墒СＮ魉幏N類雖多，但對(duì)于功能性早搏療效有限，且副作用大，如致低血壓、心律失常、傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)，不宜長(zhǎng)期使用[7,8]。導(dǎo)管消融術(shù)治療功能性早搏效果較好，但易復(fù)發(fā)，且可能引起心包積液、深靜脈血栓形成、主動(dòng)脈瓣反流等并發(fā)癥[9-11]。穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、甘松等中藥組成，其有效成分可通過(guò)調(diào)節(jié)鈉、鉀、鈣離子通道，抑制異位起搏點(diǎn)，發(fā)揮抗心律失常的作用[12]。大樣本、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明穩(wěn)心顆粒治療室性早搏有效[13]，但有關(guān)穩(wěn)心顆粒治療早搏的系統(tǒng)評(píng)價(jià)多合并器質(zhì)性心臟病變或聯(lián)合用藥[14-17]，單用穩(wěn)心顆粒治療功能性早搏的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估。本研究基于Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)穩(wěn)心顆粒與抗心律失常西藥相比治療功能性早搏的療效與安全性，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

共檢索了8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)、維普中文期刊數(shù)據(jù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed)、PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrails.gov。中文檢索詞：“早搏”、“期前收縮”、“期外收縮”、“異位心搏”、“穩(wěn)心顆粒”、“隨機(jī)”、“對(duì)照”。英文檢索詞：“Cardiac Complexes, Premature”、“Extrasystole”、“premature beat”、“Wenxin keli”、“Wenxin granule”、“Randomized Control”、“RCT”等。以上述詞為關(guān)鍵詞，結(jié)合主題詞與自由詞進(jìn)行檢索，時(shí)限為建庫(kù)至2020年1月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：公開發(fā)表的穩(wěn)心顆粒治療功能性早搏的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：符合功能性早搏診斷，包括室性和室上性早搏，早搏次數(shù)>720次/24 h，且伴心悸等癥狀。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組單獨(dú)使用穩(wěn)心顆粒，對(duì)照組使用抗心律失常西藥。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為24 h動(dòng)態(tài)心電圖早搏總有效率、臨床癥狀有效率和不良反應(yīng)，次要指標(biāo)為心率、血壓、早搏數(shù)、心電圖改變(PR間期和QTc間期)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[18]或心血管藥物臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議[19]制定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)重復(fù)發(fā)表；(2)原始數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或缺失；(3)非RCT；(4)存在器質(zhì)性心臟病變，或甲亢、電解質(zhì)紊亂、藥物等引起的早搏；(5)干預(yù)措施混雜；(6)療效判定標(biāo)準(zhǔn)不符。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索、篩選并確定最終納入文獻(xiàn)，采用Excel提取文獻(xiàn)主要作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)資料并交叉核對(duì)。再根據(jù)Cochrane Handbook5.1偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具中的7個(gè)條目獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、試驗(yàn)過(guò)程中是否采用盲法、研究結(jié)果評(píng)估是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。如結(jié)果有爭(zhēng)議，通過(guò)討論或由第三方研究者評(píng)估決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分別以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR) 、均數(shù)差(mean difference，MD)作為二分類變量、連續(xù)性變量的統(tǒng)計(jì)量，均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，并通過(guò)I2值判定異質(zhì)性。若研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P≥0.1，I2≤50%)則采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性大(P<0.1，I2>50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)分析。當(dāng)有結(jié)局指標(biāo)納入研究的數(shù)量≥10篇時(shí)，發(fā)表偏倚用倒漏斗圖(Funnel Plot)評(píng)估。

1.6 敏感性分析和亞組分析

敏感性分析的方法包括剔除研究方法質(zhì)量低、對(duì)偏倚影響較大的研究，改變納入標(biāo)準(zhǔn)，更換研究模型等。若敏感性分析的結(jié)果顯示差異顯著，認(rèn)為 Meta 分析的結(jié)果穩(wěn)定性較差，可信度較低；反之，則穩(wěn)定性較好，可信度較高[20]。為降低研究間的異質(zhì)性，提高結(jié)果的準(zhǔn)確性，按照干預(yù)措施的不同，對(duì)總有效率和心率進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

共檢索到1 542篇文獻(xiàn)，初篩后獲得704篇文獻(xiàn)，復(fù)篩后獲得394篇文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀全文根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選，最終納入13篇文獻(xiàn)[21-33]，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flow chart of study screening

2.2 納入研究的基本信息

共納入13個(gè)研究[21-33]，其中1個(gè)為多臂試驗(yàn)[30]，根據(jù)Cochrane手冊(cè)進(jìn)行分組合并，轉(zhuǎn)換為雙臂試驗(yàn)。1個(gè)研究未描述人口基線信息[25]，其余研究均有文字表述兩組基線均衡。納入研究總病例數(shù)1278例，其中試驗(yàn)組655例，對(duì)照組623例，最大樣本量196例，最小樣本量52例。干預(yù)措施分別為穩(wěn)心顆粒vs美托洛爾[21,28,31,32]、穩(wěn)心顆粒vs比索洛爾[29,30]、穩(wěn)心顆粒vs普羅帕酮[22,23,25,26,33]和穩(wěn)心顆粒vs美西律[24]。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

13個(gè)研究中，2個(gè)研究報(bào)告采用了隨機(jī)數(shù)字表法[31,32]，其余均未具體說(shuō)明。1個(gè)研究結(jié)果指標(biāo)報(bào)告不完全[27]。13個(gè)研究均未報(bào)告?zhèn)惱韺彶?、樣本量估算、盲法、分配隱藏與病例脫落的相關(guān)信息。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)所占百分比Fig 2 Percentage of included study that produced the risks of bias

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1早搏總有效率 納入的13個(gè)研究中，12個(gè)研究報(bào)告了早搏總有效率[21-26,28-33]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(P=0.000 3，I2=69%)，結(jié)果表明，穩(wěn)心顆粒治療功能性早搏的總有效率與抗心律失常西藥相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.06，95%CI(0.97，1.16)，P=0.23]，見圖3。

穩(wěn)心顆粒組西藥組Risk RatioStudy of SubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H, Random, 95% CI丁麗波 2011354034408.8%1.03[0.86, 1.23]何偉 2012708868849.7%0.98[0.85, 1.14]劉維君 20086480738010.3%0.88[0.77, 1.00]劉輝 20123640374010.1%0.97[0.85, 1.11]盧政20082932313210.3%0.94[0.82, 1.06]向洪波2012293228328.9%1.04[0.87, 1.23]周鳳英2010404515196.5%1.13[0.87, 1.45]周杰尚2014384636468.0%1.06[0.86, 1.29]張良勝2017354021405.1%1.67[1.21, 2.29]張英2008314029406.6%1.07[0.83, 1.38]章燕紅2015232622267.6%1.05[0.84, 1.30]馬敏2010809855988.1%1.45[1.19, 1.77]Total (95% CI)607577100.0%1.06[0.97, 1.16]Total events510449Heterogeneity. Tau2=0.02;Chi2=34.94, df=11(P=0.000 3); I2=69%Test for overall effect: Z=1.21 (P=0.23)Risk RatioRisk of BiasM-H, Random,95% CIA B C D E F G

將12個(gè)研究進(jìn)行亞組分析。其中4個(gè)研究的干預(yù)措施為穩(wěn)心顆粒vs.美托洛爾[21，28，31，32]，研究間具有較好的同質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，穩(wěn)心顆粒治療功能性室早、室上早的總有效率與美托洛爾比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.04，95%CI(0.95，1.14)，P=0.41]。2個(gè)研究的干預(yù)措施為穩(wěn)心顆粒vs比索洛爾[29,30]，研究間異質(zhì)性較大(P=0.03，I2=79%)，閱讀原始文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)與用藥劑量差異有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果示穩(wěn)心顆粒治療功能性室早的總有效率與比索洛爾相比無(wú)明顯差異[RR=1.32，95%CI(0.85，2.05)，P=0.22]。5個(gè)研究為穩(wěn)心顆粒vs普羅帕酮[22，23，25，26，33]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析(P=0.000 5，I2=80%)，結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒與普羅帕酮相比早搏總有效率無(wú)明顯差異[RR=1.07，95%CI(0.90，1.26)，P=0.44]，見圖4。1個(gè)研究為穩(wěn)心顆粒vs.美西律[24]，研究表明，穩(wěn)心顆粒治療功能性室早總有效率與美西律比較無(wú)明顯差異。

穩(wěn)心顆粒組西藥組Risk RatioStudy of SubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H, Random, 95% CI穩(wěn)心顆粒&美托洛爾丁麗波 2011354034409.8%1.03[0.86, 1.23]向洪波2012293228329.9%1.04[0.87, 1.23]周杰尚2014384636468.9%1.06[0.86, 1.29]章燕紅2015232622268.5%1.05[0.84, 1.30]Subtotal (95% CI)14414437.1%1.04[0.95, 1.14]Total events125120Heterogeneity. Tau2=0.00;Chi2=0.04, df=3(P=1.00); I2=0%Test for overall effect: Z=0.82 (P=0.41)穩(wěn)心顆粒&比索洛爾張良勝2017354021405.7%1.67[1.21, 2.29]張英2008314029407.3%1.07[0.83, 1.38]Subtotal (95% CI)808012.9%1.32[0.85, 2.05]Total events6650Heterogeneity. Tau2=0.08;Chi2=4.73, df=1(P=0.03); I2=79%Test for overall effect: Z=1.24 (P=0.22)穩(wěn)心顆粒&普羅帕酮何偉 20127088688410.8%0.98[0.85, 1.14]劉輝 20123640374011.3%0.97[0.85, 1.11]盧政20082932313211.6%0.94[0.82, 1.06]周鳳英2010404515197.2%1.13[0.87, 1.45]馬敏2010809855989.0%1.45[1.19, 1.77]Subtotal (95% CI)30327349.9%1.07[0.90, 1.26]Total events255206Heterogeneity. Tau2=0.03;Chi2=20.20, df=4(P=0.000 5); I2=80%Test for overall effect: Z=0.77 (P=0.44)Total (95% CI)527497100.0%1.08[0.98, 1.19]Total events446376Heterogeneity. Tau2=0.02;Chi2=29.34, df=10(P=0.001); I2=66%Test for overall effect: Z=1.59 (P=0.11)Test for subgroup differences: Chi2=1.10, df=2(P=0.58); I2=0%Risk RatioRisk of BiasM-H, Random,95% CIA B C D E F G

2.4.2臨床癥狀有效率 共納入3個(gè)研究[23,29,30]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析(P=0.02，I2=75%)，結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒改善功能性室早患者臨床癥狀的效果與西藥組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.16，95%CI(0.94，1.44)，P=0.18]，見圖5。

穩(wěn)心顆粒組西藥組Risk RatioStudy of SubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H, Random, 95% CI劉輝 20123840324035.8%1.19[1.00, 1.41]張良勝20173740374040.0%1.00[0.88, 1.13]張英20083340234024.2%1.43[1.06, 1.94]Total (95% CI)120120100.0%1.16[0.94, 1.44]Total events10892Heterogeneity. Tau2=0.03;Chi2=8.05, df=2(P=0.02); I2=75%Test for overall effect: Z=1.35 (P=0.18)Risk RatioRisk BiasM-H, Random,95% CIA B C D E F G

2.4.3心率 共納入5個(gè)研究，其中3個(gè)研究的干預(yù)措施為穩(wěn)心顆粒vs.美托洛爾[28，31，32]，2個(gè)研究的干預(yù)措施為穩(wěn)心顆粒vs.普羅帕酮[27,33]。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(P=0.85，I2=0%；P=1.00，I2=0%)，結(jié)果示美托洛爾組心率降低的程度顯著大于穩(wěn)心顆粒[MD=6.28，95%CI(3.28，9.28)，P<0.000 1]，普羅帕酮對(duì)心率的影響與穩(wěn)心顆粒相比無(wú)明顯差異[MD=1.00，95%CI(-3.94，5.94)，P=0.69]，見圖6。

穩(wěn)心顆粒組西藥組Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Fixed,95% CI穩(wěn)心顆粒&美托洛爾向洪波201275113270113222.6%5.00[-0.39,10.39]周杰尚20147611.82669.410.32618.1%6.60[0.58, 12.62]章燕紅201576124669104632.3%7.00[2.49, 11.51]Subtotal (95% CI)10410473.0%6.28[3.28, 9.28]Heterogeneity. Chi2=0.33, df=2(P=0.85); I2=0%Test for overall effect: Z=4.10 (P0.000 1) 穩(wěn)心顆粒&普羅帕酮周鳳英201071124570111917.9%1.00[-5.06,7.06]王傳剛20107220487122469.1%1.00[-7.51,9.51]Subtotal (95% CI)936527.0%1.00[-3.94,5.94]Heterogeneity. Chi2=0.00, df=1(P=1.00); I2=0%Test for overall effect: Z=0.40 (P=0.69)Total (95% CI)197169100.0%4.86[2.29, 7.42]Heterogeneity. Chi2=3.53, df=4(P=0.47); I2=0%Test for overall effect: Z=3.71 (P=0.000 2)Test for subgroup differences: Chi2=3.21, df=1(P=0.07); I2=68.8%Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Fixed,95% CIA B C D E F G

2.4.4血壓 有3個(gè)研究比較了血壓，干預(yù)措施均為穩(wěn)心顆粒vs.洛爾[28，31，32]。收縮壓采用固定效應(yīng)模型合并分析(P=0.27，I2=24%)，舒張壓采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析(P=0.000 4，I2=87%)，結(jié)果示美托洛爾組收縮壓和舒張壓降低的幅度顯著大于穩(wěn)心顆粒[MD=7.72，95%CI(6.00，9.45)，P<0.000 01]；[MD=6.20，95%CI(1.47，10.94)，I2=87%，P=0.01]，見圖7、8。

穩(wěn)心顆粒組西藥組std.Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Fixed,95% CI向洪波2012129.66.532123.56.83228.1%6.10[2.84,9.36]周杰尚2014129.26.146121.76.24647.2%7.50[4.99, 10.01]章燕紅2015130.26.526120.26.32624.7%10.00[6.52, 13.48]Total (95% CI)104104100.0%7.72[6.00, 9.45]Heterogeneity.Chi2=2.63, df=2(P=0.27); I2=24%Test for overall effect: Z=8.76 (P<0.000 01)Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Fixed,95% CIA B C D E F G

穩(wěn)心顆粒組西藥組Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Random,95% CI向洪波201284.36.43281.26.13233.0%3.10[0.04,6.16]周杰尚201484.46.54680.15.74634.6%4.30[1.80, 6.80]章燕紅201583.46.226725.82632.4%11.40[8.14, 14.66]Total (95% CI)104104100.0%6.20[1.47, 10.94]Heterogeneity.Tau2=15.25;Chi2=15.68, df=2(P=0.000 4); I2=87%Test for overall effect: Z=2.57 (P=0.01)Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Random,95% CIA B C D E F G

2.4.5心電圖指標(biāo) 有3個(gè)研究分析了心電圖指標(biāo)變化[27，28，33]，包括PR間期和QTc間期，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析(P=0.44，I2=0%；P=0.87，I2=0%)，結(jié)果顯示西藥組致PR間期延長(zhǎng)和QTc間期延長(zhǎng)的時(shí)間顯著大于穩(wěn)心顆粒[MD=-12.57，95%CI(-16.15，-8.99)，P<0.000 01；MD=-8.09，95%CI(-15.52，-0.65)，P=0.03]，見圖9、10。

穩(wěn)心顆粒組西藥組Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Fixed,95% CI向洪波2012160403216040323.3%0.00[-19.60,19.60]周鳳英20101651245178114556.6%-13.00[-17.76, -8.24]王傳剛20101681648181124840.0%-13.00[-18.66, -7.34]Total (95% CI)125125100.0%-12.57[-16.15, -8.99]Heterogeneity.Chi2=1.63, df=2(P=0.44); I2=0%Test for overall effect: Z=6.88 (P<0.000 01)Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Fixed,95% CIA B C D E F G

穩(wěn)心顆粒組西藥組Mean DifferenceStudy of SubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightⅣ.Fixed,95% CI向洪波2012380603238080324.6%0.00[-34.65,34.65]周鳳英20103762345384194572.7%-8.00[-16.72, 0.72]王傳剛20103703848380404822.7%-10.00[-25.61, 5.61]Total (95% CI)125125100.0%-8.09[-15.52, -0.65]Heterogeneity.Chi2=0.27, df=2(P=0.87); I2=0%Test for overall effect: Z=2.13 (P=0.03)Mean DifferenceRisk BiasⅣ.Fixed,95% CIA B C D E F G

2.4.6早搏次數(shù) 1項(xiàng)研究報(bào)告了早搏次數(shù)，干預(yù)措施為穩(wěn)心顆粒vs.比索洛爾[30]，結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒減少早搏次數(shù)的效果優(yōu)于比索洛爾。

2.4.7不良反應(yīng)發(fā)生率 共納入12個(gè)研究[22-33]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(P=0.008，I2=56%)，結(jié)果示穩(wěn)心顆粒治療功能性早搏的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于西藥組[RR=0.32，95%CI(0.19，0.54)，P<0.000 1]，見圖11。

穩(wěn)心顆粒組西藥組Risk RatioStudy of SubgroupEventsTotalEventsTotalWeightM-H, Random, 95% CI何偉 201248811849.1%0.35[0.12, 1.05]劉維君 200888098010.6%0.89[0.36, 2.19]劉輝 20120401402.3%0.33[0.01, 7.95]盧政20082327326.8%0.29[0.06, 1.27]向洪波20122328326.9%0.25[0.06, 1.09]周鳳英201034516199.1%0.08[0.03, 0.24]周杰尚20143269268.5%0.33[0.10, 1.09]張良勝20173408408.1%0.38[0.11, 1.31]張英200884064010.1%1.33[0.51, 3.49]王傳剛201034833469.1%0.09[0.03, 0.26]章燕紅20153469468.2%0.33[0.10, 1.15]馬敏2010798239811.4%0.30[0.14, 0.68]Total (95% CI)615583100.0%0.32[0.19, 0.54]Total events46140Heterogeneity. Tau2=0.44;Chi2=25.26, df=11(P=0.008); I2=56%Test for overall effect: Z=4.31 (P<0.000 1)Risk RatioRisk BiasM-H, Random,95% CIA B C D E F G

2.5 不良反應(yīng)

13個(gè)研究均報(bào)告了不良反應(yīng)情況，1個(gè)研究報(bào)告治療后2組檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)異常[21]，11個(gè)研究報(bào)告了穩(wěn)心顆粒組出現(xiàn)胃腸道不適、頭暈、口干、乏力、便秘等不良反應(yīng)[22，24-33]，12個(gè)研究報(bào)告了抗心律失常西藥組出現(xiàn)胃腸道不適、頭暈、低血壓、竇緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心律失常惡化等不良反應(yīng)[22-33]，具體不良事件發(fā)生情況見表2。

表2 不良事件發(fā)生情況匯總

2.6 發(fā)表偏倚

將納入研究數(shù)量≥10個(gè)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，包括早搏總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率，由圖12、13可知漏斗圖兩側(cè)欠對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚。造成發(fā)表偏倚的原因可能與納入研究的對(duì)照組藥物種類不同、樣本量較小、質(zhì)量不高、陰性結(jié)果未發(fā)表等原因有關(guān)。

圖12 早搏總有效率漏斗圖Fig 12 Funnel plot of premature beat efficiency

圖13 不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖Fig 13 Funnel plot of adverse reactions rate

3 討論

功能性早搏在人群中的發(fā)病率較高，研究表明，有50%的人群通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的心電監(jiān)測(cè)可發(fā)現(xiàn)室早，而且無(wú)論有無(wú)器質(zhì)性心臟病變，室早都會(huì)增加缺血性心臟事件與全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是多源性室早和頻發(fā)室早，還可能引起室速、室顫，增加中風(fēng)與心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[34,35]?？剐穆墒СＮ魉幒蜕漕l消融術(shù)治療功能性早搏由于副作用大、復(fù)發(fā)率高、存在并發(fā)癥等，有著一定的局限性[7,36]。功能性早搏屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“心悸、怔忡”的范疇，孫思邈在《千金要方》提出因虛致悸的理論，認(rèn)為“陽(yáng)氣外出，陰氣內(nèi)傷，虛則驚，掣心悸”，而穩(wěn)心顆粒中的藥物具有滋陰補(bǔ)氣、養(yǎng)心定悸的功效。細(xì)胞分子水平的研究證明，穩(wěn)心顆粒能夠抑制多種離子通道，兼有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥物的作用，且毒副作用小[12,37]。

本研究從早搏總有效率和臨床癥狀有效率方面評(píng)價(jià)穩(wěn)心顆粒治療功能性早搏的有效性。從Meta分析結(jié)果中可以看出，穩(wěn)心顆粒治療功能性早搏的總有效率和臨床癥狀有效率與抗心律失常西藥組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析顯示，穩(wěn)心顆?？傆行逝c美托洛爾、比索洛爾、普羅帕酮、美西律分別比較亦無(wú)明顯差異，且穩(wěn)心顆粒減少早搏次數(shù)的效果優(yōu)于比索洛爾。本研究從不良事件、心率、血壓和心電圖改變四個(gè)方面系統(tǒng)評(píng)價(jià)穩(wěn)心顆粒治療功能性早搏的安全性。結(jié)果顯示，服用穩(wěn)心顆粒發(fā)生的不良事件主要有惡心、嘔吐等胃腸道不適和便秘、頭暈、失眠，偶見口干、乏力，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于西藥組，且對(duì)心率、血壓、PR間期和QTc間期無(wú)明顯影響，未發(fā)生低血壓、竇緩、房室傳導(dǎo)阻滯、右束支傳導(dǎo)阻滯、心律失常惡化等不良事件，相比抗心律失常西藥安全性較好。

從納入的研究來(lái)看，存在以下局限性：(1)納入的13項(xiàng)研究均提到隨機(jī)，但報(bào)告具體隨機(jī)方法的只有2項(xiàng)研究，另外11項(xiàng)均未說(shuō)明隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，13項(xiàng)研究盲法和分配隱藏實(shí)施情況均不明，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；(2)納入的人群在年齡、病程、服藥劑量、頻次與療程等方面存在一定的差異，可能是異質(zhì)性的來(lái)源；(3)1個(gè)研究未進(jìn)行基線比較，1個(gè)研究存在選擇性報(bào)告結(jié)果的情況；(4)部分指標(biāo)納入的研究過(guò)少，樣本量過(guò)小，導(dǎo)致結(jié)果可信度低；(5)漏斗圖欠對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚。以上影響本研究結(jié)果的可靠性，需要高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)一步論證。

本次研究結(jié)果提示，穩(wěn)心顆粒治療功能性早搏的療效與抗心律失常西藥相比無(wú)明顯差異，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，多為胃腸道不適，無(wú)致心律失常等嚴(yán)重副作用，安全性優(yōu)于西藥組。鑒于本研究納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低，結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)，需謹(jǐn)慎參考本次研究結(jié)果，綜合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)與患者情況選擇用藥。在今后的臨床研究中應(yīng)規(guī)范試驗(yàn)流程，嚴(yán)格遵循隨機(jī)對(duì)照原則，合理使用盲法，提高研究證據(jù)質(zhì)量，更好的指導(dǎo)臨床用藥。