何明嫄 林玉聰 吳琳琳 沈蔚 唐麗霞 祝垚 黃靜 林新祝

（廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院新生兒科/廈門市圍產(chǎn)-新生兒感染重點實驗室，福建廈門 361001）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）是新生兒科重癥監(jiān)護病房（NICU）中發(fā)生呼吸衰竭的首位原因[1]。出生后盡早使用經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure, NCPAP）、選擇性給予肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant, PS）已成為NRDS 的優(yōu)化管理方案[2]。但對小于30 周的早產(chǎn)兒，仍有13.5%的患兒出生一開始就需要接受有創(chuàng)機械通氣，39.9%的患兒則在生后1 周內(nèi)因無創(chuàng)通氣治療失敗需插管上機[3]。由于高頻振蕩通氣（high-frequency oscillatory ventilation, HFOV）具有高頻率、低潮氣量、低肺泡壓力的特點，以及獨特的氣體交換機制，又因其具有肺保護作用，且不會增加早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率，使HFOV 有望成為治療NRDS 首選通氣模式[4-6]。文獻報道在接受HFOV治療的新生兒中，約1/3為NRDS早產(chǎn)兒[7]。在國內(nèi)，HFOV 往往作為一種在常頻機械通氣（conventional mechanical ventilation, CMV）應(yīng)用失敗后的營救性治療措施，但對于嚴重呼吸衰竭新生兒，HFOV 并非必須在CMV 治療無效時才可應(yīng)用，早期應(yīng)用可能更有利于提高治療效果[8]。但使用HFOV 呼吸機后，如何撤離？目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準，國內(nèi)大多數(shù)臨床醫(yī)生往往擔(dān)心撤機失敗而更多選擇過渡到CMV，再逐步撤離呼吸機。但這可能會減少單獨使用 HFOV 降低支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）發(fā)生率的益處[9]。國外曾報道過HFOV 后可以直接拔管撤機[10-11]，但未對兩種撤機方式進行進一步對比，國內(nèi)目前缺乏對該領(lǐng)域的報道。本研究通過前瞻性隨機病例對照試驗，比較NRDS 早產(chǎn)兒HFOV 后兩種撤機方式的安全性，以指導(dǎo)臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

本研究為前瞻性隨機對照試驗。研究對象為2019 年1 月1 日至2020 年6 月30 日于廈門市婦幼保健院NICU 住院治療的NRDS 早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準：（1）確診NRDS 患兒，NRDS 診斷標(biāo)準參考第5 版《實用新生兒學(xué)》[1]；（2）胎齡≤32+6周或體重≤1 500 g 早產(chǎn)兒；（3）本院出生，生后1 h 內(nèi)入院；（4）首選HFOV 模式，有創(chuàng)機械通氣治療時間大于24 h。排除標(biāo)準：（1）先天畸形者；（2）遺傳代謝病者；（3）生后24 h 內(nèi)發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級顱內(nèi)出血者；（4）家屬不同意使用HFOV 或PS 者；（5）有創(chuàng)機械通氣期間家屬放棄治療或患兒死亡者。

采用隨機數(shù)字法將研究對象分為HFOV 直接撤機組（觀察組）和HFOV 轉(zhuǎn)為CMV 撤機組（對照組），使用不透光的密閉信封保存隨機分組方案，按入組順序依次拆開信封，按照信封內(nèi)的分配方案確定患兒的分組情況。

本研究已在中國臨床試驗注冊中心（http://www.chictr.org.cn） 注冊， 注冊號為ChiCTR2000038281，并通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（KY-2019-019），患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 樣本量

根據(jù)撤機失敗率計算樣本量，文獻[10-12]報道HFOV 直接撤機失敗率為10%～21%，HFOV 轉(zhuǎn)為CMV 撤機失敗率為26.1%～55.6%，各取其均值，選取α=0.05，β=0.2，由PASS 11 軟件計算總樣本量為96 例，分為2 組，每組至少48 例。

1.3 呼吸機使用

1.3.1 HFOV 上機指征 入組患兒符合以下三種情況之一，給予上機，首選HFOV模式。具體如下：（1）生后有自主呼吸，立即給以NCPAP，壓力6～8 cm H2O，吸氧濃度（FiO2）0.4，密切觀察，根據(jù)臨床、氧合及灌注情況及時調(diào)整參數(shù)，當(dāng)出現(xiàn)以下情況之一[13]，給予上機治療：①嚴重高碳酸血癥[pH＜7.25, 動脈血氧分壓（PaO2）＜50 mm Hg，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＞60 mm Hg]；②低氧血癥（FiO2＞0.4 時，PaO2＜50 mm Hg），排除復(fù)雜型先天性心臟??；③頻繁呼吸暫停（可自行恢復(fù)的呼吸暫停發(fā)作＞3 次/h 或24 h 內(nèi)出現(xiàn)1 次需要氣囊-面罩正壓通氣的呼吸暫停發(fā)作）。（2）經(jīng)氣管插管-給藥-拔管（INSURE）技術(shù)失敗上HFOV：INSURE 后，病情無好轉(zhuǎn)或惡化，符合情況（1）的上機指征者，視為INSURE 治療失敗。（3）生后無呼吸、喘息樣呼吸或自主呼吸微弱，則直接氣管插管上HFOV。

1.3.2 呼吸機參數(shù)設(shè)定 所有NRDS 患兒均首選HFOV（斯蒂芬STEPHANIE，德國，可以高頻、常頻自由轉(zhuǎn)換），初調(diào)參數(shù)如下：吸氣時間百分比 33%，頻率10～14 Hz，F(xiàn)iO20.4～0.6，平均氣道壓（MAP）12～15 cm H2O， 振 幅 20～35 cm H2O。根據(jù)血氣分析調(diào)整呼吸機參數(shù)，調(diào)節(jié)PaO2首選上調(diào)或下調(diào)FiO2，其次是MAP；調(diào)節(jié)PaCO2首選上調(diào)或下調(diào)振幅，其次是吸氣時間。維持血氣分析pH 7.30～7.50，PaO255～65 mm Hg，PaCO235～55 mm Hg，或經(jīng)皮血氧飽和度（TcSO2）監(jiān)測在90%～95%之間，胸片右側(cè)橫膈在第8～9后肋之間[13]。

1.4 呼吸機撤離

（1）HFOV 直接撤機指征[14]： 當(dāng)MAP≤8 cm H2O，F(xiàn)iO2≤0.4，振幅≤20 cm H2O，頻率10～14 Hz，血氣分析pH 7.30～7.50，PaO2≥60 mm Hg，PaCO2＜55 mm Hg，TcSO2在90%～95% 時， 維 持2 h，且自主呼吸規(guī)則有力，可以考慮撤機。（2）HFOV 轉(zhuǎn) 為CMV 撤機指征[15]： 當(dāng)MAP＜10 cm H2O，F(xiàn)iO2≤0.4，振幅＜25 cm H2O，血氣分析pH 7.30～7.50，PaO2≥55 mm Hg，PaCO2＜55 mm Hg，TcSO2在90%～95% 時，可以過渡到CMV，選用同步間歇指令（SIMV）+壓力支持（PSV）模式，參數(shù)：吸氣峰壓（PIP）18～20 cm H2O，呼氣末壓（PEEP）5～7 cm H2O，MAP 9～10 cm H2O，F(xiàn)iO20.4，頻率30～50 bpm，吸氣時間0.3～0.4 s，PSV 設(shè)置壓力為PIP 的60%～80%。根據(jù)血氣分析調(diào)整呼吸機參數(shù)，當(dāng)參數(shù)達到PIP 16～18 cm H2O，PEEP 3～4 cm H2O，MAP 6～8 cm H2O，F(xiàn)iO2＜0.4，頻率＜15 bpm，吸氣時間0.3～0.4 s，血氣分析pH 7.35～7.45，PaO2≥55 mm Hg，PaCO2＜55 mm Hg，TcSO2在90%～95%時，且自主呼吸規(guī)則有力，維持2 h，可以考慮撤機。

1.5 撤機后的無創(chuàng)呼吸支持

（1）所有患兒撤機拔管后給予無創(chuàng)間歇正壓通氣（NIPPV）（科曼NV8，深圳），參數(shù)設(shè)置：PIP 16～18 cm H2O，PEEP ≤5～6 cm H2O，頻率30～50 bpm，吸氣時間0.5 s，F(xiàn)iO20.3～0.4，根據(jù)血氣分析調(diào)整NIPPV 參數(shù)，維持TcSO2在90%～95%。當(dāng)PIP＜14 cm H2O，PEEP＜4 cm H2O，F(xiàn)iO2＜0.3，頻率＜15 bpm，吸氣時間0.5 s，血氣分析正常，可以撤離NIPPV[16]，改為NCPAP（科曼NV8，深圳），之后頭罩給氧直至停氧。

（2）撤機失敗的界定：撤離呼吸機后72 h 內(nèi)患兒又出現(xiàn)呼吸窘迫，符合上機指征之一者，需要重新插管機械通氣即為撤機失敗。

1.6 PS 的使用方法

所有患兒均使用豬肺表面活性物質(zhì)（固爾蘇，意大利凱西制藥公司），選擇性應(yīng)用PS 策略，上機后給予首劑PS 200 mg/kg，8 h 后若呼吸機參數(shù)FiO2＞0.4，MAP ≥8 cm H2O，臨床癥狀未見明顯改善，則可以考慮使用第2 劑或第3 劑，均為每劑100 mg/kg，總最大使用劑量不超過400 mg/kg[2-17]。

1.7 其他治療方法

所有患兒均接受早期枸櫞酸咖啡因治療[2]，生后24 h 內(nèi)使用首劑負荷量20 mg/kg，24 h 后給予維持量每天5 mg/kg。其他常規(guī)對癥支持治療兩組相同。

1.8 觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)：兩組患兒撤機后72 h 內(nèi)的撤機失敗率。

次要指標(biāo)：（1）兩組患兒有創(chuàng)機械通氣時間、總機械通氣時間、總用氧時間及撤機前2 h、撤機后2 h、撤機后24 h 的血氣分析結(jié)果；（2）兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率，包括氣漏綜合征、呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）、BPD、腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL）、壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP）、顱內(nèi)出血（IVH），診斷標(biāo)準參考第5 版《實用新生兒學(xué)》[1]；（3）比較兩組患兒出院時的轉(zhuǎn)歸，治愈：患兒出院時滿足以下4 條指征，①體重達到2 000 g 以上；②糾正胎齡≥36 周；③經(jīng)口全腸道喂養(yǎng)每天150～180 mL/kg；④能夠適應(yīng)外界環(huán)境溫度。好轉(zhuǎn)：患兒出院時滿足以下4條指征，①體重1800～2 000 g；②糾正胎齡≥35 周；③經(jīng)口喂養(yǎng)奶量每天120～150 mL/kg；④能夠適應(yīng)外界環(huán)境溫度。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)、發(fā)生率或構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究期間符合納入標(biāo)準者120 例，采用隨機數(shù)字法隨機分為觀察組和對照組各60 例。研究中符合排除標(biāo)準19 例，其中觀察組上機期間家屬放棄治療或死亡5 例、先天畸形4 例、生后24 h 內(nèi)發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級顱內(nèi)出血1 例，最終納入分析50 例；對照組上機期間家屬放棄治療或死亡4 例、先天畸形4 例、家屬不同意使用PS 1 例，最終納入分析51 例。兩組患兒性別構(gòu)成、胎齡、出生體重、出生方式、多胎比例、宮內(nèi)窘迫發(fā)生率、Apgar 評分、孕母產(chǎn)前激素使用情況、胎膜早破＞18 h 比例、孕母絨毛膜羊膜炎比例、孕母妊娠合并癥比例和NRDS 嚴重程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒撤機失敗率比較

觀察組撤機失敗率為8%（4/50），略低于對照組的14%（7/51），兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.356）。

2.3 兩組患兒撤機前后血氣分析和上機時間、用氧時間比較

兩組患兒撤機前2 h、撤機后2 h 及撤機后24 h 血氣分析各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組的有創(chuàng)機械通氣時間較對照組縮短（P＜0.001），而總機械通氣時間、總用氧時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 兩組患兒并發(fā)癥比較

兩組氣漏綜合征、VAP、BPD、ROP ≥Ⅱ期、IVH、PVL 和NEC ≥Ⅱ期發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.5 兩組患兒的轉(zhuǎn)歸

觀察組中，出院時48 例（96%）治愈，2 例（4%）病情好轉(zhuǎn)；對照組中，出院時48 例（94%）治愈，3 例（6%）病情好轉(zhuǎn)。兩組治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.000）。

表2 兩組患兒撤機前后血氣分析和上機時間、用氧時間比較

表3 兩組患兒并發(fā)癥比較 [例（%）]

3 討論

我國多中心研究顯示[18]，胎齡24～25 周、26～27 周、28～29 周、30～31 周早產(chǎn)兒的NRDS 發(fā)生率分別為100.0%、90.0%、85.0%、85.1%，說明胎齡越小，NRDS 發(fā)生率越高。一項隨機對照研究表明，對于產(chǎn)前未使用糖皮質(zhì)激素的極低出生體重兒而言，HFOV 減少了機械通氣時間、PS 治療和重新插管的需要，縮短了住院時間，從而降低了住院費用[5]。在我們團隊的前期研究中[6]，同樣發(fā)現(xiàn)，與CMV 相比，HFOV 治療NRDS 早產(chǎn)兒是安全可靠的，并不會增加早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率，且可以縮短機械通氣時間，減少并發(fā)癥的發(fā)生。2019 年歐洲NRDS 防治指南中則建議NRDS 早產(chǎn)兒的機械通氣方式的初步選擇由臨床團隊自行決定[2]，國外有學(xué)者建議對有經(jīng)驗的NICU 應(yīng)該考慮將HFOV 作為極早產(chǎn)兒機械通氣的首選方式[19]，因此，我科對于NRDS 早產(chǎn)兒需要使用有創(chuàng)機械通氣時，一般首選HFOV。

但使用HFOV 后如何撤機，目前沒有統(tǒng)一結(jié)論。臨床上有兩種選擇，一是直接拔管撤機，二是過渡到CMV 再撤離[15]。Clark 等[20]對比了HFOV 兩種不同撤機方式對治療結(jié)局的影響，結(jié)果顯示：與 HFOV 使用72 h 后轉(zhuǎn)為CMV 拔管撤機相比，持續(xù)使用HFOV 直至拔管，BPD 發(fā)生率更低。van Velzen 等[10]報道，對小于37 周的早產(chǎn)兒，當(dāng)MAP＜8 cm H2O， FiO2＜0.3 時，從HFOV 直接撤機是安全可行的，其拔管成功率達90%。最近的研究同樣證實了在極低出生體重兒中，直接從HFOV撤機是可行的，其拔管成功率為83%[11]。但這些研究均為觀察性研究，并未將兩種不同的撤機策略進行比較，因此，我們通過單中心隨機病例對照研究，在常規(guī)對癥支持治療、使用枸櫞酸咖啡因和撤機后序貫NIPPV 兩組均相同的情況下，比較兩種撤機方式的安全性。

呼吸機能否成功撤離，與機械通氣時間、胎齡、原發(fā)病的性質(zhì)和嚴重程度、并發(fā)癥密切相關(guān)。其中較小的胎齡和長期的機械通氣是導(dǎo)致撤機失敗的獨立危險因素[21]。撤機失敗通常被定義為在預(yù)先設(shè)定的觀察窗口期內(nèi)需要再次插管，目前對于早產(chǎn)兒撤機失敗尚無統(tǒng)一定義，不同研究的觀察窗口期差異較大，從12 h 到7 d 不等，其中最常使用的時間為48 h、72 h 和7 d[22]。本研究將撤機失敗定義為拔管后72 h 內(nèi)需要重新插管，而不是更短或更長的時間。因為觀察窗口期過短可能導(dǎo)致高估促進拔管的干預(yù)措施的有效性，過長的觀察窗口期則可能會納入一部分由于新發(fā)生的疾病，如肺炎、膿毒癥或NEC 而不是原發(fā)病導(dǎo)致拔管失敗的患兒[23]。本研究觀察組撤機失敗率為8%，與文獻報道基本一致[10-11]，對照組撤機失敗率為14%，兩組患兒在撤機失敗率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患兒撤機前2 h、撤機后2 h、撤機后24 h 的血氣分析各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進一步證實了從HFOV直接撤機是安全可行的。而且從HFOV 直接撤機可以明顯縮短有創(chuàng)機械通氣時間，而過渡到CMV撤機則顯著延長有創(chuàng)機械通氣時間。已有研究表明，延長呼吸機使用時間與不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)果和BPD 有關(guān)[24-25]。本研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，觀察組患兒的VAP、BPD、ROP、各級別的IVH 和PVL 均有下降趨勢，出院時的治愈率有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本數(shù)較少有關(guān)。因此，對于胎齡≤32+6周或出生體重＜1 500 g 的早產(chǎn)兒，采取直接從HFOV 撤機的策略是安全的，且可以減少有創(chuàng)呼吸機使用時間，值得臨床推廣應(yīng)用。

本研究的不足主要在于是單中心研究，樣本量偏少，也未對肺部和神經(jīng)發(fā)育遠期結(jié)局進行評估。因此，HFOV 直接撤機的安全性和有效性還有待多中心隨機對照研究進一步證實。

利益沖突聲明： 所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：何明嫄：研究設(shè)計、采集和分析數(shù)據(jù)、論文撰寫；林玉聰、吳琳琳、祝垚、黃靜：臨床操作、數(shù)據(jù)收集；沈蔚、唐麗霞：研究設(shè)計、統(tǒng)計指導(dǎo)；林新祝：研究設(shè)計、指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費支持。