周紅梅 邱丘 顏夢歡 彭麗娟 方晶晶 周冰潔 楊莎莎 張剛成

（1.武漢亞洲心臟病醫(yī)院先心病中心，湖北武漢 430000；2.武漢亞洲心臟病醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，湖北武漢 430000；3.武漢亞洲心臟病醫(yī)院心臟動力實驗室，湖北武漢 430000）

先天性心臟?。╟ongenital heart disease, CHD）是最常見的兒童先天性疾病之一，發(fā)病率為4‰～ 10‰，其中較為嚴重的紫紺型CHD 約占三分之一[1]。紫紺型CHD 心內血流存在右向左分流，常見的有法洛四聯癥、大動脈轉位、完全型肺靜脈異位引流等。CHD 患兒由于心內結構異常，常存在不同程度的營養(yǎng)不良，而紫紺型CHD 由于缺氧嚴重，營養(yǎng)不良發(fā)生率或許更高。同時，紫紺型CHD 由于病情復雜，手術時間長，手術對患兒影響較大，而患兒的營養(yǎng)狀況對其生長發(fā)育、免疫及術后的臨床結局都十分重要。目前，對于CHD 患兒術后心功能恢復情況及營養(yǎng)狀況、營養(yǎng)干預、生長發(fā)育有少量報道，但僅針對簡單CHD或者CHD 大類[2-3]，而無針對紫紺型CHD 這類特殊人群的營養(yǎng)研究。因此，本研究對術后紫紺型CHD 患兒給予不同能量密度的配方奶粉，以探討高能量密度配方奶粉對紫紺型CHD 患兒術后生長發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用前瞻性隨機對照研究法，于2017 年1～12 月連續(xù)入組在我院診斷并行外科手術的紫紺型CHD 患兒100 例。紫紺型CHD 的診斷參照《小兒心臟外科學》[4]。納入標準：（1）年齡≤6 個月；（2）人工喂養(yǎng)；（3）監(jiān)護人同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重消化道畸形；（2）合并遺傳代謝性疾?。唬?）術后出現乳糜胸；（4）牛奶蛋白過敏；（5）入院前1 個月內輸注過血制品、清蛋白或其他營養(yǎng)支持治療；（6）病情過于復雜導致預期壽命小于6 個月。本研究已通過我院倫理委員會批準（備案號：2016-P-17），家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 分組

采用隨機數字表法將入選患兒分為兩組，即高能量組和常規(guī)組。高能量組術后給予高能量密度配方奶粉（418 kJ/100 mL, Infatrini, Nutricia,Netherland）；常規(guī)組術后給予普通配方奶粉（280 kJ/100 mL，自行選擇品牌）。其中常規(guī)組奶粉為家屬從正規(guī)途徑自行購買的符合GB10765-2010《食品安全國家標準嬰兒配方食品》[5]（0～12 月齡）的市售品牌，并由研究者根據該奶粉配方表審核能量密度是否符合常規(guī)組標準（280 kg/100 mL）。

1.3 營養(yǎng)狀況評估工具

按照世界衛(wèi)生組織（WHO）2006 年公布的兒童青少年體格發(fā)育參考標準[6]，通過統(tǒng)計軟件“WHO Anthro”，將身高、體重數值轉化為Z 評分。Z 值=（測量數據-參考中位數）/參考標準差?？煞譃槟挲g別身高Z 評分（HAZ）、年齡別體重Z評分（WAZ）和身高別體重Z 評分（WHZ），綜合評價患兒營養(yǎng)狀況。Z 評分標準：HAZ＜-2 為生長遲緩，反映慢性營養(yǎng)不良；WAZ＜-2 為低體重，反映急性營養(yǎng)不良；WHZ＜-2 為消瘦，是判斷兒童近期及長期營養(yǎng)不良的綜合指標。

1.4 隨訪

所有患兒隨訪6 個月，記錄入組患兒入院時、術后脫機拔管后、術后1 個月、術后3 個月及術后6 個月身高、體重、前白蛋白（PA）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP），計算HAZ、WAZ、WHZ，比較高能量組和常規(guī)組各采集點各指標的差異和變化情況。

1.5 不良反應

記錄隨訪期間患兒腹瀉、便秘、嘔吐、皮疹等過敏的情況。

1.6 統(tǒng)計學分析

所有數據采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s,）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗；偏態(tài)分布計量資料以中位數（四分位數間距）[P50（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗或Wilcoxon 符號秩檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用列聯表χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線臨床特征

本研究共納入CHD 患兒100 例，其中男55 例，女45 例，高能量組與常規(guī)組各50 例。平均年齡（3.9±1.6）個月，平均身長（62±7）cm，平均體重（4.7±1.2）kg，HAZ 值 為-1.8±0.9，WAZ 值為-2.6±1.2，WHZ 值為-2.5±1.2?？偁I養(yǎng)不良發(fā)生率為46%（46 例）。高能量組與常規(guī)組患兒術前月齡、身高、體重、HAZ、WAZ、WHZ、體外循環(huán)時間、入住ICU 時間、總住院時間等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒基線特征

2.2 兩組術前與術后NT-proBNP 水平的比較及術后隨訪時的變化

在各觀察時間點，高能量組與常規(guī)組NTproBNP 水平的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。常規(guī)組術后NT-proBNP 水平逐步下降，術后1 個月、3 個月、6 個月與術前比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。高能量組術后NT-proBNP 水平亦逐步下降，術后1 個月、3 個月、6 個月與術前比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組術前與術后NT-proBNP 水平的比較及術后隨訪時的變化 [P50(P25，P75)，pg/mL]

2.3 兩組術前與術后營養(yǎng)狀況的比較及術后隨訪時的變化

術前高能量組有營養(yǎng)不良（HAZ、WAZ、WHZ 3 種評分中至少有1 項分值＜-2）患兒25 例（50%），常規(guī)組有營養(yǎng)不良患兒21 例（42%），兩組患兒營養(yǎng)不良率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.644，P=0.422）。術后6 個月高能量組有營養(yǎng)不良患兒9 例（18%），常規(guī)組有營養(yǎng)不良患兒18 例（36%），高能量組營養(yǎng)不良率顯著低于常規(guī)組（χ2=4.110，P=0.043）。

依據WHO 推薦營養(yǎng)狀況Z 值評價標準，對兩組患兒術前、術后1 個月、術后3 個月、術后6個月營養(yǎng)狀況進行分析。兩組患兒術后6 個月營養(yǎng)狀況較術前有不同程度改善，但部分患兒仍存在營養(yǎng)不良（表3）。

高能量組術前與術后6 個月HAZ＜-2 百分比差值、WAZ＜-2 百分比差值、WHZ＜-2 百分比差值分別為6%、34%、24%，均高于常規(guī)組（分別為2%、20%、8%）。術后6 個月高能量組WAZ＜-2 的比例顯著低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.862，P=0.005）。高能量組術后6 個 月WAZ＜-2 和WHZ＜-2 的比例均顯著低于術前，差異有統(tǒng)計學意義（分別χ2=15.413、7.143，P＜0.01）。常規(guī)組術后6 個月WAZ＜-2 的比例顯著低于術前，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.762，P=0.029）。見表3。

術前兩組營養(yǎng)不良患兒HAZ、WAZ、WHZ差異均無統(tǒng)計學意義（分別t=0.282，P=0.779；t=0.199，P=0.843；t=-1.580，P=0.138）。 術 后3個月高能量組營養(yǎng)不良患兒HAZ、WAZ 均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。術后6 個月高能量組營養(yǎng)不良患兒HAZ、WAZ、WHZ 均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患兒術前與術后各營養(yǎng)指標值＜ -2 情況 [n（%）]

表4 兩組患兒術前與術后各營養(yǎng)指標值 （±s,）

表4 兩組患兒術前與術后各營養(yǎng)指標值 （±s,）

注：[HAZ]年齡別身高Z 評分；[WAZ]年齡別體重Z 評分；[WHZ]身高別體重Z 評分。a 示與常規(guī)組營養(yǎng)不良患兒比較，P＜0.05。

組別HAZ WAZ例術后6 個月常規(guī)組營養(yǎng)不良 9 -2.6±0.5 -2.7±0.5 -2.7±0.6 -2.7±0.6 -2.6±0.6 20 -3.7±1.2 -3.7±1.2 -3.8±1.3 -3.4±1.1 -2.8±0.9營養(yǎng)正常 41 -1.2±0.7 -1.2±0.8 -1.3±0.6 -1.2±0.7 -1.1±0.8 30 -1.3±0.7 -1.3±0.7 -1.4±0.6 -1.1±0.8 -0.9±0.9高能量組營養(yǎng)不良 10 -2.4±0.3 -2.5±0.4 -2.5±0.6 -2.4±0.5a -2.2±0.4a 21 -3.9±1.1 -3.9±0.9 -4.1±1.1 -3.1±1.2a -1.8±1.1a營養(yǎng)正常 40 -1.0±0.8 -1.1±0.7 -1.1±0.9 -1.1±0.9 -1.0±1.0 29 -1.2±0.7 -1.3±0.7 -1.3±0.6 -1.0±0.9 -0.6±1.0數 術前 術后拔管術后1 個月術后3 個月術后6 個月數 術前 術后拔管例術后1 個月術后3 個月組別 WHZ例數 術前 術后拔管 術后1 個月 術后3 個月 術后6 個月常規(guī)組營養(yǎng)不良 19 3.1±1.4 -3.2±1.3 -3.2±1.4 -3.1±1.1 -2.8±1.1營養(yǎng)正常 31 -1.2±0.7 -1.3±0.6 -1.3±0.7 -1.1±0.8 -1.0±0.9高能量組營養(yǎng)不良 20 -3.9±1.3 -3.9±0.7 -4.0±0.6 -3.5±0.6 -2.2±0.8a營養(yǎng)正常 30 -1.2±0.8 -1.2±0.7 -1.1±0.9 -1.1±0.9 -0.7±0.9

2.4 兩組術前和術后PA 的比較及術后隨訪時的變化

兩組患兒各時間點PA 的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與術前相比，常規(guī)組和高能量組術后1 個月、3 個月、6 個月PA 均顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

2.5 兩組患兒不良反應

兩組患兒住院期間均未發(fā)生胃腸道不耐受情況。術后高能量組有3 例出現便秘，常規(guī)組有2例腹瀉，給予口服益生菌后癥狀緩解直至消失，沒有更換奶粉。無牛奶蛋白過敏情況出現，無皮疹情況出現。

表5 兩組患兒不同時間點PA 的比較 （±s,，mg/L）

表5 兩組患兒不同時間點PA 的比較 （±s,，mg/L）

注：[PA]前白蛋白。a 示與本組術前比較，P＜0.05。

組別 例數 術前 術后拔管 術后1 個月 術后3 個月 術后6 個月常規(guī)組 50 144±31 147±34 163±20a 182±28a 187±32a高能量組 50 138±27 141±30 169±31a 175±21a 182±21a t 值 1.090 0.898 -1.136 1.340 0.807 P 值 0.278 0.372 0.259 0.183 0.422

3 討論

眾所周知，大多數CHD 患兒瘦小且營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良可導致肌肉功能下降，傷口愈合不良，免疫力下降，這些可能會增加術后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。由于CHD 患者的相關病理生理變化，例如低能量攝入、吸收不良、代謝亢進，以及有時并存的胃腸道畸形，術前發(fā)生營養(yǎng)不良的風險極大。有早期研究報道，幾乎一半的CHD 嬰兒存在發(fā)育不良，其中15%的患兒存在中度至重度營養(yǎng)不良[7]。推遲手術修復將可能導致CHD 患兒的營養(yǎng)狀況惡化和生長發(fā)育遲緩，而早期手術矯正與更好的生長結果相關。CHD 矯治手術除了能顯著提高患兒長期存活率，還可能帶來加速的生長速度，通常被稱為生長追趕。對于患有CHD的兒童，在成功修復心臟結構異常后的幾周內，理論上他們的總和靜息能量消耗恢復正常，從而導致生長迅速改善[8]。這對患兒術后恢復，回歸與正常兒童相當的社會生活與學習至關重要。

在紫紺型CHD 患兒中，由于特定的結構異常，表現出來的慢性低氧血癥更嚴重，而低氧血癥已被證明會導致厭食、進食問題，并可能通過降低酶的活性來影響消化道[9]。在某些針對紫紺型CHD 的研究中，有15%～50%的患者，術后追趕性生長不太明顯甚至沒有[10]。因此，本研究探討使用高能量密度配方奶粉來改善患兒的能量供應，從而改善患兒術后生長追趕的情況。與常規(guī)組相比，高能量組患兒術后生長追趕更明顯，在術后6 個月時，高能量組HAZ ＜-2、WAZ＜-2、WHZ＜-2 與術前相比的百分比差值分別為6%、34%、24%，均高于常規(guī)組（分別為2%、20%、8%），尤其高能量組WAZ＜-2 的比例從42%降至8%，而常規(guī)組從術前的40%僅降至20%，且高能量組WAZ＜-2 的比例顯著低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義。同時，高能量組營養(yǎng)不良患兒HAZ、WAZ及WHZ 均高于常規(guī)組。由此可見，高能量密度配方奶粉對CHD 患兒術后生長追趕起到了極大的促進作用。

高能量密度配方奶粉是一種特殊醫(yī)學用途配方奶粉，能量密度明顯高于普通配方奶粉，可以在奶量不變的情況下攝入更多熱量和營養(yǎng)成分。一般認為，CHD 手術矯治后，營養(yǎng)及熱量攝入是否充足是營養(yǎng)改善的關鍵[11]。更有研究證明高能量密度配方奶經口喂養(yǎng)可獲得更多能量攝入和體重增長[12]。為實現生長追趕，所需能量一般高于推薦攝入量的20%～30%，同時蛋白質攝入量也要增加。WHO 推薦，蛋白質供能比達到8.9%～11.5%[12]，可以實現生長追趕。但是由于CHD 患兒都存在不同程度的心衰，需要控制液體攝入，以免增加心臟容量負荷而加重心衰。由此，CHD 患兒營養(yǎng)支持專家共識[13]推薦液體受限的兒童可選擇高能量密度配方奶粉來實現控制液體攝入下的營養(yǎng)支持。該共識同時指出，CHD 患兒術后為了滿足追趕生長的需求，每天需要補充110～150 kcal/kg 的能量[13]。按照平均體重4 kg 計算，每天需要補充440～600 mL 的高能量密度奶。若是普通配方奶粉，則需要600～900 mL 的奶量，大量液體攝入對患兒的消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)都是一種負擔。本研究中高能量密度配方奶粉的能量密度為1 kcal/mL，比普通配方奶粉高50%，滿足具有營養(yǎng)不良風險嬰幼兒的能量需求。

本研究發(fā)現，紫紺型CHD 患兒術前總營養(yǎng)不良發(fā)生率為46%，比先前報道[2]的學齡前營養(yǎng)不良比例更高，可見1 歲以內紫紺型CHD 患兒的營養(yǎng)不良發(fā)生率更為嚴重，及時的手術矯治更為迫切?；純弘m然在手術矯治后心功能得到了不同程度的恢復，但是從術后1 個月的HAZ、WAZ 和WHZ 值＜-2 的占比來看，手術打擊對生長追趕的抑制依然很明顯，在術后6 個月時均表現出了明顯的生長追趕，且在高能量組的生長追趕更加明顯。兩組患兒術后1 個月NT-proBNP 與術前相比均下降至較低水平，差異有統(tǒng)計學意義。崔彥芹等[3]在針對CHD 合并營養(yǎng)不良嬰兒術后生長追趕的研究中，顯示高能量密度配方奶粉可促進患兒生長追趕，本研究結果與之類似。然而本研究由于是紫紺型CHD 患兒，整體人群病情更為復雜，心功能更差，對液體限制的要求更高。

兩組患兒住院期間均未發(fā)生胃腸道不耐受情況，而在入組時已經排除了牛奶蛋白過敏的患兒，在術后隨訪期間出現的不良反應均未達到喂養(yǎng)不耐受的標準，且未出現因喂養(yǎng)不耐受而更換配方奶的病例，這表明患兒對高能量密度配方奶粉耐受性良好，提示高能量密度配方奶喂養(yǎng)對改善紫紺型CHD 患兒營養(yǎng)狀況安全有效。

本研究存在一定的局限性。既往在發(fā)展中國家進行的多種CHD 兒童隊列研究顯示，在進行外科手術修復后的3 個月內，其追趕生長迅速[14-15]。而在發(fā)達國家的研究表明，追趕性生長發(fā)生在手術后的6～12 個月內。由于嬰幼兒在1 歲以后奶量逐漸減少，輔食量增加，下一步需要延長隨訪至術后1 年，且引入日常輔食的能量計算，平衡兩組間攝入輔食不同而造成的能量攝入差異。本研究由于研究方案的局限性，并未檢測患兒血糖與血脂，但是本研究采用的高能量密度配方奶粉的脂肪供能比為49%，符合45%～50%的脂肪供能范圍，以保證脂肪酸的攝入[16]。本研究在入組時排除了有代謝性疾病可能的患兒，推測患兒血糖值在正常范圍內。但是為了研究結果的更客觀，未來研究將納入血糖和血脂的監(jiān)測。最后，受研究人群的限制，每種單一病種入組患兒較少，將來需要進一步擴大樣本量，比較不同紫紺型CHD 患兒對高能量營養(yǎng)干預的療效。

綜上所述，紫紺型CHD 患兒營養(yǎng)不良的發(fā)生率高，術后使用高能量密度配方奶粉可以有效提高生長追趕速度，患兒對高能量密度配方奶粉耐受性良好，對改善紫紺型CHD 患兒營養(yǎng)狀況安全有效。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。