董艷

化療藥物是治療惡性腫瘤的主要方案，但在抗腫瘤治療期間，藥物在殺傷腫瘤細胞時，也會對正常細胞產(chǎn)生毒性作用。由于肝臟是人體代謝、免疫功能的重要器官，多數(shù)藥物經(jīng)肝臟代謝、轉化，此時藥物毒性作用會引起肝損傷，嚴重者甚至會發(fā)生急性肝衰竭或死亡［1］。目前藥物性肝損傷發(fā)生率逐年增加［2］。臨床治療時如發(fā)生藥物性肝損傷，需立即停用造成肝損傷的藥物和可疑藥物，并選用合適的藥物治療。異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，可用于多種肝臟疾病的治療［3］。但該藥物是否能夠有效治療抗腫瘤藥物致急性藥物性肝損傷，臨床相關的探討與報道較少。本研究旨在探討異甘草酸鎂治療抗腫瘤藥物致急性藥物性肝損傷的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取淮北礦工總醫(yī)院2017 年12 月—2019 年12 月收治的抗腫瘤藥物致急性藥物性肝損傷60 例，按照不同治療方法分為對照組與觀察組，各30 例。對照組中男13 例，女17 例；年齡30～68 歲，平均（46.8±6.9）歲；疾病類型：胃癌10 例，肝癌10 例，乳腺癌6 例，食管癌4 例。觀察組中男15 例，女15 例；年齡30～67 歲，平均（47.1±6.9）歲；疾病類型：胃癌11 例，肝癌9 例，乳腺癌5 例，食管癌5 例。2 組性別、年齡、疾病類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)淮北礦工總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）均符合《藥物性肝損傷診治指南》中急性藥物性肝損傷的相關診斷標準［4］；（2）經(jīng)抗腫瘤化療藥物（多西他賽、表柔比賽、奧沙利鉑等）治療；（3）抗腫瘤前無肝損傷，未長期服用影響肝功能的藥物；（4）未合并肝硬化、肝炎、脂肪肝等疾??；（5）病例資料完整。排除標準：（1）合并免疫性肝病及其他類型肝病；（2）合并急性肝衰竭、肝性腦病、腹腔積液等急性病癥；（3）應用影響該研究的藥物；（4）無自主表達、認知能力；（5）近期參加其他試驗研究；（6）對本研究藥物過敏。

1.3 方法 2 組患者均停用致肝損傷的可疑藥物，給予維生素B、肌苷、還原型谷胱甘肽治療。對照組靜脈滴注硫普羅寧（羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20066258），200 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療14 d。觀察組靜脈滴注異甘草酸鎂（國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字G20058990），100 mg/次，2 次/d，連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標（1）比較2 組臨床療效，其判定標準：嘔吐、肝區(qū)疼痛、黃疸等癥狀消失，肝功能相關指標恢復正常為顯效；癥狀、體征改善，白蛋白（ALB）≤參考范圍上限值的1.5 倍，總膽紅素（TBiL）下降50%以上為有效；所有標準未達到上述標準為無效?？傆行?顯效率+有效率［5］。（2）比較2組治療前后肝功能指標〔丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、TBiL、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）〕。（3）比較2 組治療前后白介素6（IL-6）、p65 及C 反應蛋白（CRP），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。（4）比較2 組乏力、腹脹、肝區(qū)不適、食欲不振消失時間。（5）觀察2 組不良反應發(fā)生情況，主要包括假性醛固酮癥、心悸、惡性嘔吐、皮膚瘙癢、蛋白尿等不良反應。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組治療總有效率為96.67%，高于對照組的73.33%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.706，P<0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 肝功能指標 治療前2 組ALT、TBiL、AST 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后觀察組ALT、TBiL、AST低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組肝功能相關指標比較（）

2.3 IL-6、p65 及CRP 治療前2 組IL-6、p65 及CRP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后觀察組IL-6、p65 及CRP 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后IL-6、p65 及CRP 比較（，mg/L）

2.4 癥狀消失時間 觀察組乏力、腹脹、肝區(qū)不適、食欲不振消失時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 2 組癥狀消失時間比較（，d）

2.5 不良反應 觀察組出現(xiàn)假性醛固酮癥1 例，心悸1 例，不良反應發(fā)生率為6.67%（2/30）。對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2 例，皮膚瘙癢1 例，蛋白尿1 例，不良反應發(fā)生率為13.33%（4/30）。2 組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.185，P=0.667）。

3 討論

3.1 異甘草酸鎂對抗腫瘤藥物致急性藥物性肝損傷的治療效果分析 急性藥物性肝損傷是指藥物成分或代謝產(chǎn)物對肝細胞產(chǎn)生毒性損害，或肝細胞出現(xiàn)變態(tài)病理變化。肝損傷是抗腫瘤藥物治療期間常見毒副作用，絕大多數(shù)抗腫瘤藥物均會損傷肝臟細胞，病情輕微者僅表現(xiàn)為肝臟指標異常，嚴重者甚至會發(fā)生急性肝損害。據(jù)不完全統(tǒng)計，藥物性肝損傷占藥物不良反應的3.0%～9.0%，其中由于抗腫瘤藥物導致的肝損傷占14.90%［6］。由于此類疾病發(fā)生機制較為復雜，臨床需要立即停用致肝損傷的可疑藥物，并采用合理、有效的保肝藥物，有效控制病情進展。異甘草酸鎂是18α-異構體甘草酸，其含有天然甘草酸，作用較多且明顯，例如抗炎、抗氧化、肝功能保護［7］。目前有較多資料證實該藥物的治療效果明顯。杜世奇等［8］研究結果顯示，異甘草酸鎂治療慢性藥物性肝損傷的有效率為93.30%，高于常規(guī)治療的77.78%。張國忠等［9］在肝癌介入治療中應用異甘草酸鎂，治療后肝功能明顯改善，且不良反應少。劉成林等［10］在一項Meta 分析中也肯定了異甘草酸鎂對肝損傷的準確療效，并能改善患者肝功能。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，癥狀消失時間短于對照組，表明異甘草酸鎂治療抗腫瘤藥物致急性藥物性肝損傷的臨床療效確切，可有效改善不適癥狀。

分析原因發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂作為甘草酸的主要優(yōu)勢構型，具備極高的親脂性，進入體內(nèi)后可高度、特異性結合肝臟靶細胞受體，提高肝臟改善效果；同時該藥物靶向性高，主要分布在肝臟內(nèi)部，而在腎臟中的分布量較少，能夠減小對腎臟醛固酮的影響，加快肝細胞的再生及修復力度，促進肝功能盡快恢復，從而提高肝臟改善效果；此外異甘草酸鎂特異性強，起效迅速，t1/2高達24 h，作用持久，能夠發(fā)揮明顯、持久的肝細胞保護、肝細胞膜改善、抗氧化、抗炎等作用，以此對藥物后肝損傷起到持久、明顯的治療效果。

3.2 異甘草酸鎂對抗腫瘤藥物致急性藥物性肝損傷患者肝功能的影響 通常腫瘤患者在抗腫瘤藥物治療期間，多數(shù)患者缺乏自覺性特異性不適感。ALT、AST、TBiL 是反映肝功能損傷的重要指標，ALT 可準確反映肝臟的合成功能，若表達水平升高，表明肝臟合成障礙越重；TBiL 是反映肝臟清除、儲備膽紅素功能的重要指標，若TBiL 水平升高，說明肝臟儲備、代謝功能有所損傷；AST 主要分布在心肌、肝臟組織內(nèi)部，正常人體內(nèi)血清AST 水平較低，但肝細胞受損，細胞膜通透性增加，使血清AST 水平急劇升高，并表明了肝臟存在實質性損害。本研究結果顯示，治療后觀察組ALT、TBiL、AST 低于對照組，表明異甘草酸鎂治療抗腫瘤藥物致急性藥物性肝損傷可有效改善肝功能。由于腫瘤患者經(jīng)抗腫瘤藥物治療期間，會損害人體肝細胞，造成肝細胞出現(xiàn)變性、壞死或者膽汁淤積，此時藥物治療期間毒副作用會進一步影響臨床效果。同時炎性因子表達激活是損害肝臟功能的重要原因，其中轉錄調(diào)控因子（NF）-κB 通路是影響人體炎性反應的重要通路，p65 是該通路中的主要核心蛋白，與IL-6、CRP 炎性表達密切相關。而且惡性腫瘤患者NF-κB 通路處于激活狀態(tài)，此時炎性因子表達上調(diào)。另外藥物性肝損傷主要是因藥物成分和/或代謝產(chǎn)物導致肝細胞蛋白質、核酸等組織成分受損，引起肝細胞生物大分子、蛋白質變性，脂質過氧化損傷，直接損傷肝細胞。同時，肝臟細胞內(nèi)離子梯度改變還會使肝臟線粒體損傷，造成肝細胞缺乏正常供能，導致肝細胞凋亡，而且會誘發(fā)機體免疫系統(tǒng)，造成肝細胞受損。由于肝臟小葉區(qū)獲取營養(yǎng)物質及氧氣量較差，氧化應激反應會促進肝臟疾病的發(fā)生。本研究結果顯示，治療后觀察組IL-6、p65及CRP 低于對照組，表明異甘草酸鎂通過對NF-κB 通路的抑制，緩解肝臟炎性反應，發(fā)揮明顯的肝臟保護作用?？赡苁钱惛什菟徭V可促進氧自由基的清除，抑制炎性反應，減少肝臟損傷；同時該藥物能夠提高肝臟的解毒、代謝能力，增加肝細胞的能量供應，改善肝臟脂質過氧化損傷程度，阻斷肝臟超氧化物歧化酶的耗竭過程，減輕氧化反應；此外，其還可抑制肝臟炎性反應，阻斷中性粒細胞的聚集過程，抑制過氧陰離子的釋放，緩解肝臟氧化應激損傷，改善肝功能，修復肝損傷，促進肝細胞再生。

3.3 異甘草酸鎂的不良反應分析 藥物不良反應會影響患者的治療效果，增加患者治療不適感，延長患者住院時間、增加治療成本。本研究結果顯示，2 組不良反應發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，表明異甘草酸鎂并未增加患者用藥期間的不適感，安全性較高。胃腸道不適、心悸、皮膚反應、肝損害加重等是藥物的常見不良反應，無論一種藥物的安全性有多高，臨床醫(yī)師均需要重視藥物的適應證、禁忌證，詳細詢問患者用藥的過敏史、曾用藥史，密切監(jiān)測患者用藥反應，若發(fā)生異常需要立即處理［11］。

綜上所述，異甘草酸鎂治療抗腫瘤藥物致急性藥物性肝損傷的臨床療效確切，可有效改善肝功能，減輕炎性反應，縮短癥狀改善時間，且安全性較高，值得臨床推廣應用。