周金

藥物性肝損傷主要指患者服用不合理的保健品或膳食及其他需肝臟代謝的藥物等，進而對肝臟造成損害而形成的一類疾病，是臨床最常見的藥物不良反應(yīng)［1］。若患者未采取及時的對癥治療，病情持續(xù)發(fā)展，嚴重者可導致肝功能的減退、衰竭，甚至肝細胞癌的發(fā)生或死亡等多種嚴重后果［2］。高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷在臨床并不少見，人體內(nèi)的膽紅素主要有兩種形式，沒有和蛋白質(zhì)結(jié)合前，稱為游離膽紅素，和蛋白質(zhì)結(jié)合后則形成結(jié)合膽紅素。如果體內(nèi)的紅細胞破壞增加，血紅蛋白可以分解，形成游離膽紅素。血液中的游離膽紅素在肝細胞內(nèi)可以和蛋白質(zhì)結(jié)合，轉(zhuǎn)變成結(jié)合膽紅素，當肝損傷發(fā)生時，因肝細胞受損，則血液中游離膽紅素和結(jié)合膽紅素均會明顯升高。結(jié)合膽紅素在肝臟內(nèi)合成后，隨著膽汁排入腸管，用于消化脂肪，如果有阻塞性黃疸，則可以單純地表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素升高。高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷的治療難度較大，目前臨床多數(shù)患者常采用保肝藥物進行治療，雖有一定的治療效果，但生化指標恢復較慢，漫長的治療周期，可降低患者的用藥依從性，甚至會引起醫(yī)患糾紛［3］。隨著對高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷的深入研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素是人體內(nèi)抑制免疫功能的調(diào)節(jié)分子，可起到抵抗炎癥、抵抗細胞毒性、抵抗休克和抵抗增生等作用。將其用于治療高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷可在提高療效的基礎(chǔ)上，不會產(chǎn)生較大并發(fā)癥和不良反應(yīng)，還可促進患者生化指標恢復［4］。本研究旨在探討糖皮質(zhì)激素治療高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷的臨床療效及其對肝功能指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：符合高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷的臨床診斷標準［5］；存在消化道癥狀、肝大或脾大，且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥3 倍正常上限（ULN）、總膽紅素（TBiL）≥2 倍ULN，所有研究對象均了解本研究內(nèi)容后自愿參與本研究。排除標準：不符合藥物性肝損傷常見潛伏期的患者；停藥后肝臟的異常指標不能迅速恢復患者；有致使肝損傷的其他疾病或病因患者；對本研究所用藥物有過敏者；肝內(nèi)外膽管梗阻患者；溝通、精神障礙、無法自述治療感受的患者。

1.2 一般資料 選取湖南省腦科醫(yī)院2018 年11 月—2019 年11 月收治的高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷患者100 例，按照電腦系統(tǒng)隨機抽選法分為參照組與研究組，各50 例。參照組中男26例，女24例；年齡20～60歲，平均（41.3±12.0）歲；高膽紅素血癥病程（8.46±0.98）d。研究組中男28 例，女22例；年齡20～60 歲，平均（42.1±11.5）歲；高膽紅素血癥病程（7.46±0.86）d。2 組性別、年齡、高膽紅素血癥病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 方法

1.3.1 參照組 參照組患者予以常規(guī)保肝藥物治療，即給予還原型谷胱甘肽片（生產(chǎn)企業(yè)：重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20050667，規(guī)格：0.1 g/片）治療，4 片/次，口服，2 次/d。

1.3.2 研究組 研究組患者在參照組治療基礎(chǔ)上予以糖皮質(zhì)激素治療，即先予以醋酸地塞米松片（生產(chǎn)企業(yè)：天津太平洋制藥有限公司，國藥準字H12020293，規(guī)格：0.75 mg/片）治療，2 片/次，口服，3 次/d，持續(xù)用藥5 d 后，改用醋酸潑尼松片（生產(chǎn)企業(yè)：浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規(guī)格：5 mg/片）治療，2 片/次，口服，2 次/d。同時使用質(zhì)子泵抑制劑預防潰瘍，使用鈣劑預防骨質(zhì)疏松。2組患者均持續(xù)治療3 周。

1.4 觀察指標（1）比較2 組臨床療效，其評定標準：顯效：治療結(jié)束后，患者肝功能指標完全恢復正常，且無不良反應(yīng)發(fā)生；有效：治療結(jié)束后，患者肝功能指標趨近正常，有輕微不良反應(yīng)發(fā)生；無效：治療期間患者病情加重或治療結(jié)束后患者病情無改善?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較2 組治療前后肝功能指標〔ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）、清蛋白（ALB）、凝血酶原活動度（Pta）〕和膽紅素指標〔TBiL、間接膽紅素（IBiL）、直接膽紅素（DBiL）〕。治療前后采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，離心處理后，使用貝克曼AU680 自動化分析儀檢測肝功能指標和膽紅素指標。（3）觀察2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況。主要包括消化道不良反應(yīng)、白細胞升高、血糖升高及低鉀血癥等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組總有效率為96.0%，高于參照組的76.0%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.153，P<0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 肝功能指標與膽紅素指標 治療前2 組ALT、AST、γ-GGT、ALB、Pta、TBiL、IBiL、DBiL 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后研究組ALT、AST、γ-GGT、ALB、Pta、TBiL、IBiL、DBiL 低于參照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后肝功能指標及膽紅素指標比較（）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.444，P>0.05）。見表3。

表3 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

藥物性肝損傷是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。報道顯示，藥物性肝損傷占所有藥物不良反應(yīng)的10%～15%，占成年人肝病的10%，占暴發(fā)性肝衰竭的10%～25%［6］。目前臨床可引起肝損傷的藥物很廣泛，常見藥物有抗結(jié)核藥（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸鈉）、中草藥（何首烏、決明子、甘草、薄荷、大黃、雷公藤）、解熱鎮(zhèn)痛藥（對乙酰氨基酚、阿司匹林、保泰松）、抗生素（大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、喹諾酮類）、抗驚厥藥、抗腫瘤藥等，主要通過直接的肝細胞損傷以及免疫機制，造成肝臟的損傷，部分病例可能出現(xiàn)嚴重的肝損傷，甚至發(fā)生急性肝功能衰竭，需要及時地停用肝毒性藥物，使用保肝、退黃、促進肝細胞再生的藥物進行治療［7-8］。

藥物性肝損傷多分為急性和慢性，其中急性藥物性肝損傷是指臨床表現(xiàn)通常無特異性，潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日或長達數(shù)月，多數(shù)可無明顯癥狀，部分患者可表現(xiàn)為乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等癥狀，膽汁淤積明顯者可出現(xiàn)身目黃染、大便顏色變淺和周身瘙癢，也可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹，膽紅素升高等，其中膽紅素升高是急性藥物性肝損傷常見的臨床合并癥［9］。

膽紅素作為血液中紅細胞的血紅素代謝后的廢棄物，主要由血紅蛋白轉(zhuǎn)化而來，高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷的治療難度較大，且預后效果較差，已引起臨床廣泛關(guān)注。常規(guī)的保肝藥物等，雖能一定程度上改善肝功能，但對膽紅素無較大降低效果，難以起到較佳的治療效果［10］。

糖皮質(zhì)激素是由人體內(nèi)自行分泌的激素，是調(diào)節(jié)相關(guān)代謝物、維持體內(nèi)代謝平衡和抗炎的重要激素，用于治療高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷患者時可通過加強血管收縮力，增強血管厚度，抑制炎性因子對血管的擴張作用，避免血管充血，減少白細胞和體液滲出，穩(wěn)定溶酶體膜，進而減少組織分解，起到降低全身性癥狀反應(yīng)的目的。還可增加紅細胞和血紅蛋白的生成，增加血小板和纖維蛋白原，使中性粒細胞大量進入全身循環(huán)中，進而減少單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性和嗜堿性粒細胞，促進肝外組織的蛋白質(zhì)代謝，減少蛋白質(zhì)合成，增加血清中的氨基酸含量和尿素氮的排出，以此降低膽紅素。

ALT 存在于人體的各種細胞中，尤其是肝細胞存在的最多，若患者存在肝損傷，ALT 會大量釋放入血中。AST 是肝細胞分泌的正常酶，在正常情況下其主要是存在肝細胞當中，并不會進入血液。ALP 主要在肝臟分布，而且是分布在肝細胞的血竇側(cè)和毛細膽管側(cè)的微絨毛上，經(jīng)膽汁排入小腸，當膽汁排出不暢，毛細膽管內(nèi)壓力增加的時候，會產(chǎn)生大量的堿性磷酸酶。γ-GGT 主要存在于肝內(nèi)膽管上皮細胞和肝細胞漿中，參與谷胱甘肽的代謝。ALB 是由肝臟合成，人體血清總蛋白中的主要蛋白成分。Pta 是由肝臟合成的維生素k 依賴因子之一。上述指標均只有在肝功能受損時，細胞膜的通透性增加后，進入血液循環(huán)，導致人體血清濃度升高，因此，上述指標是肝損傷的常規(guī)檢測指標，是直觀反映患者肝功能是否受損及受損程度的診斷標準。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率高于參照組，ALT、AST、γ-GGT、ALB、Pta、TBiL、IBiL、DBiL 低于參照組，表明糖皮質(zhì)激素治療高膽紅素血癥伴急性藥物性肝損傷的臨床療效確切，可有效減少對肝功能的損傷，降低膽紅素指標，但有研究認為糖皮質(zhì)激素安全性較低［10］，在臨床應(yīng)用時應(yīng)充分考慮劑量調(diào)整。