吳達(dá)芳，張旭銘，潘志堯，文藝，劉靜，王婷婷，譙明燕

呼吸窘迫綜合征（RDS）是危及早產(chǎn)兒生命安全的常見并發(fā)癥，發(fā)病原因與早產(chǎn)兒肺部發(fā)育不完全，肺泡表面活性物質(zhì)（PS）分泌過少，肺泡萎縮塌陷，肺通氣和換氣功能不全所致［1］。重度RDS 是肺動(dòng)脈高壓的高危誘發(fā)因素，導(dǎo)致患兒神經(jīng)功能障礙風(fēng)險(xiǎn)和治療難度上升?！缎律鷥汉粑狡染C合征的防治——?dú)W洲共識(shí)指南2019 版》［2］中推薦將PS 作為早產(chǎn)兒RDS 首選急救藥物，其對(duì)患兒肺功能有明顯改善作用，但RDS 病情進(jìn)展過程中同時(shí)會(huì)伴隨炎性反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素具備良好的抗炎效果，布地奈德屬于非鹵化糖皮質(zhì)激素，可對(duì)肺泡Ⅱ型細(xì)胞產(chǎn)生作用，促進(jìn)PS 分泌。本研究旨在探討布地奈德聯(lián)合PS 治療早產(chǎn)兒RDS 的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《“新生兒急性呼吸窘迫綜合征”蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)（2017 年版）》［3］中的RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒出生后24 h 內(nèi)發(fā)生RDS，胎齡在37 周以下，出生體質(zhì)量低于2 500 g；（2）主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、面色青紫、吸氣三凹征；（3）符合機(jī)械通氣適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：遺傳代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、先天性呼吸道畸形、先天性心臟病、肺出血、休克患兒。

1.2 一般資料 選取達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2018 年8 月—2020 年9 月收治的RDS 早產(chǎn)兒100 例，隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，各50 例。對(duì)照組中男28 例，女22 例；胎齡30～36周，平均（33.04±0.36）周；出生時(shí)體質(zhì)量1 701～2 182 g，平均（1 941.50±203.25）g；出生1 min 后Apgar 評(píng)分4～6分，平均（5.03±0.51）分。研究組中男31 例，女19 例；胎齡31～36 周，平均（33.02±0.58）周；出生時(shí)體質(zhì)量1 707～2 174g，平均（1 948.32±201.78）g；出生1 min 后Apgar 評(píng)分4～7 分，平均（5.01±0.64）分。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒家屬簽署知情同意書。

1.3 方法 2 組患兒入院后均采取預(yù)防感染、氣道分泌物清除、營養(yǎng)支持、吸氧、重要臟器保護(hù)、暖箱保暖等常規(guī)治療。對(duì)照組予以外源性PS，即豬肺磷脂注射液（商品名：固爾蘇，生產(chǎn)廠家：意大利凱西制藥公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20080429）治療，分娩后8 h 內(nèi)用藥，劑量150 mg/kg，預(yù)溫后經(jīng)氣管導(dǎo)管滴入后球囊加壓泵入呼吸道，加壓給氧，呼吸機(jī)輔助通氣，若平均動(dòng)脈壓>8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），吸氧分?jǐn)?shù)（FiO2）>30%，可在6～12 h 內(nèi)重復(fù)用藥1 次。持續(xù)3 d 為1 個(gè)療程。研究組予以布地奈德聯(lián)合PS 治療。PS用法用量同對(duì)照組，布地奈德（商品名：普米克令舒，生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pty Ltd，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20090902）持續(xù)霧化吸入，劑量0.25 mg/kg，將其置入霧化器后連接呼吸機(jī)，若患兒病情改善不明顯則在6～12 h 內(nèi)重復(fù)給予PS 1 次，不加用布地奈德，F(xiàn)iO2降低到40%以下后停止給藥。持續(xù)3 d為1 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組臨床療效。其中用藥3 d 后患兒呼吸困難、面色青紫、吸氣三凹征消失，呼吸頻率恢復(fù)正常為顯效；用藥3 d 后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，呼吸頻率接近正常為有效；患者臨床癥狀未改善，需進(jìn)行氣管插管機(jī)械通氣為無效?？傆行?顯效率+有效率。（2）比較2 組治療前后血?dú)庵笜?biāo)，包括血液pH 值、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、氧合指數(shù)（OI）。（3）比較2 組治療前后炎癥指標(biāo)。包括超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定。（4）比較2 組治療前后纖溶酶原激活物抑制-1（PAI-1）蛋白和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（BMP-7）蛋白表達(dá)水平，以ELISA 法檢測。（5）比較2 組并發(fā)癥發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組總有效率為90.0%，高于對(duì)照組的68.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.294，P<0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 血?dú)庵笜?biāo) 治療前2 組pH 值、PaO2、PaCO2、OI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后研究組pH、PaO2、OI高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（）

2.3 炎癥指標(biāo) 治療前2 組hs-CRP、IL-8、TNF-α 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后研究組hs-CRP、IL-8、TNF-α 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后炎癥指標(biāo)比較（）

2.4 PAI-1 蛋白和BMP-7 蛋白表達(dá)水平 治療前2 組PAI-1蛋白、BMP-7蛋白表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后研究組PAI-1 蛋白、BMP-7 蛋白表達(dá)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 2 組治療前后PAI-1 蛋白和BMP-7 蛋白表達(dá)水平比較（，μg/L）

2.5 并發(fā)癥 研究組支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2 組肺出血、敗血癥、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

表5 2 組并發(fā)癥發(fā)生率比較 ［例（%）］

3 討論

RDS 是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的高危因素，發(fā)病機(jī)制為缺乏肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞生成PS，導(dǎo)致肺泡表面張力降低，出現(xiàn)肺泡塌陷萎縮，因肺通氣功能障礙所致［4］。臨床治療早產(chǎn)兒RDS時(shí)首選PS 制劑，但單用PS 治療不足以改善患兒肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)，若患兒病情嚴(yán)重，還需聯(lián)合機(jī)械通氣和持續(xù)氧療等措施，但會(huì)增加支氣管肺發(fā)育不良等風(fēng)險(xiǎn)，為了減輕病情嚴(yán)重程度，在補(bǔ)充外源性PS 制劑外還需采取早期干預(yù)，以降低支氣管肺發(fā)育不良風(fēng)險(xiǎn)。布地奈德屬于非鹵化局部糖皮質(zhì)激素，具有良好的水溶性和脂溶性，對(duì)肺部炎癥有直接作用，且無全身性激素不良反應(yīng)，因此適用于肺功能發(fā)育不成熟的RDS 早產(chǎn)兒［5］。

本研究結(jié)果顯示，研究組pH、PaO2、OI 高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，提示布地奈德聯(lián)合PS 可改善RDS 早產(chǎn)兒血?dú)庵笜?biāo)，本研究結(jié)果與李群等［6］研究結(jié)果相一致，其原因與布地奈德聯(lián)合PS 治療后協(xié)同作用有關(guān)，藥液霧化吸入后能迅速分散到肺末端，通過提高肺泡張力促進(jìn)肺泡復(fù)張，從而改善肺換氣、通氣功能。hs-CRP、IL-8、TNF-α 等炎性遞質(zhì)在早產(chǎn)兒RDS 發(fā)生發(fā)展中均有參與，IL-8、TNF-α 表達(dá)可反映RDS 肺部局部炎癥程度，對(duì)肺損傷程度進(jìn)行預(yù)測；hs-CRP 則能反映RDS 患兒靶器官損傷程度，其表達(dá)水平越高則表明肺毛細(xì)血管損傷程度越嚴(yán)重，肺通氣功能越低。本研究結(jié)果顯示，研究組hs-CRP、IL-8、TNF-α 低于對(duì)照組，提示布地奈德聯(lián)合PS 能控制肺部炎癥侵襲，對(duì)控制RDS 進(jìn)展有明顯效果。其原因與布地奈德用藥后可與激素受體緊密結(jié)合，提高靶細(xì)胞膜穩(wěn)定性，對(duì)細(xì)胞滲透壓起到調(diào)節(jié)作用，降低微血管通透性，從而抑制炎性因子釋放有關(guān)。此外，布地奈德可修復(fù)損傷的肺泡Ⅱ型細(xì)胞，促進(jìn)PS 合成分泌，改善肺通氣功能，緩解患兒呼吸困難、面色青紫、吸氣三凹征等癥狀，從而提高總有效率，與王亞洲等［7］研究結(jié)論相符。PAI-1 與尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）的比例會(huì)影響細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的轉(zhuǎn)換結(jié)果，若二者比例失衡則會(huì)導(dǎo)致肺泡內(nèi)滲出物不能及時(shí)清除，從而受到成纖維細(xì)胞侵襲，生成新的基質(zhì)蛋白，形成肺部瘢痕。BMP-7 與轉(zhuǎn)化生長因子同屬于轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族成員，是調(diào)控細(xì)胞分化增殖的主要蛋白，其能對(duì)TGF-β1 產(chǎn)生拮抗作用，RDS 患兒肺部炎癥早期BMP-7 蛋白代償性上升以維持機(jī)體平衡，隨著炎癥消退可逐漸降低至正常水平［8］。本研究中治療后研究組PAI-1蛋白、BMP-7 蛋白表達(dá)水平低于對(duì)照組，說明布地奈德聯(lián)合PS 具有減輕肺部損傷，保護(hù)肺細(xì)胞，緩解炎癥的作用，其原因與布地奈德調(diào)節(jié)微血管通透性，穩(wěn)定平滑肌收縮反應(yīng)和提高肺順應(yīng)性有關(guān)，且與PS 聯(lián)用后可深入毛細(xì)血管末端和肺泡內(nèi)發(fā)揮持續(xù)抗炎效果［9］。此外，支氣管肺發(fā)育不良是RDS 早產(chǎn)兒的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，對(duì)患兒大腦神經(jīng)發(fā)育造成惡劣影響，本研究發(fā)現(xiàn)研究組支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率低于對(duì)照組，說明布地奈德聯(lián)合PS 對(duì)降低支氣管肺發(fā)育不良風(fēng)險(xiǎn)有一定優(yōu)勢，這與PS 改善肺氧合功能的同時(shí)，布地奈德可減輕肺部炎性損傷有關(guān)［10］，從而預(yù)防或降低支氣管肺發(fā)育不良，改善早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合PS 治療早產(chǎn)兒RDS 的臨床療效確切，可有效改善患兒血?dú)庵笜?biāo)，控制炎性反應(yīng)，降低支氣管肺發(fā)育不良風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。