劉靜

肝癌是臨床較常見的腫瘤疾病，其致病因素較多，其中基因突變和病毒感染是最常見的兩個原因。肝癌患者主要臨床表現(xiàn)除了肝臟劇烈疼痛外，還會出現(xiàn)腹脹、身體乏力等癥狀。如果早期疾病得不到有效的治療和改善，其病情將進一步惡化并發(fā)展為晚期肝癌，直接影響患者的生命安全。目前臨床多采用化療進行治療，其中GEMOX 化療是該疾病治療中較常見的化療方式，其能有效達到殺滅癌細胞的目的。隨著醫(yī)療水平的不斷提高和對肝癌研究的深入，靶向藥物治療已成為目前研究的主要方向。鹽酸氨洛替尼是國內唯一被批準用于治療晚期非小細胞肺癌和晚期小細胞肺癌的抗血管生成多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑［1］。本研究旨在探討安羅替尼治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析武穴市第一人民醫(yī)院2018—2020年收治的晚期原發(fā)性肝癌患者32 例，納入標準：（1）年齡18～75 歲；（2）甲胎蛋白（AFP）明顯升高，>1 000 μg/L；（3）肝功能A 級；（4）有乙肝病史，乙肝表面抗原檢測呈陽性。將行營養(yǎng)支持對癥治療的患者作為對照組（n=13），將行安羅替尼治療的患者作為治療組（n=19）。對照組中男8 例，女5 例；年齡51～75 歲，平均（65.2±2.2）歲；TNM分期：Ⅲ期7 例，Ⅳ期6 例。治療組中男12 例，女7 例；年齡52～75 歲，平均（65.8±2.6）歲；TNM 分期：Ⅲ期11 例，Ⅳ期8 例。2 組性別、年齡、TNM 分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)武穴市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 2 組均口服恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：蘇州工業(yè)園區(qū)藥科大新藥開發(fā)中心有限公司，國藥準字H20133073）0.5 mg/d。對照組遵照患者不接受抗癌治療的意愿，未給予任何抗癌藥物治療，僅給予營養(yǎng)支持及對癥處理。治療組予以安羅替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180004）口服治療，12 mg/d，5 次/周，周一至周五，每服2 周停1 周。

1.3 觀察指標（1）比較2 組近期療效，其判定標準：根據(jù)實體瘤的治療效果標準將其分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展。其中作為治療靶點的腫瘤病變全部消失，懷疑病理性增大，轉移淋巴結短徑<1 cm 為完全緩解；所有目標性病變的最大直徑之和與初步評估相比至少降低了30%為部分緩解；所有目標病灶的降低均未達到部分緩解水平，增加程度未達到疾病發(fā)展水平為穩(wěn)定；所有目標區(qū)域的最小長度和直徑之和與初始評估相比至少增加20%，絕對增量≥5 mm，發(fā)生一種或多種新的病變?yōu)檫M展［2］。疾病控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較2組治療前后血清成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、半胱氨酸蛋白酶-8、基質金屬蛋白酶-9、基質金屬蛋白酶-2。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗進行檢測。（3）觀察2 組毒副作用發(fā)生情況。

2 結果

2.1 臨床療效 所有患者均未達到完全緩解標準。治療組疾病控制率達68.4%，高于對照組的0，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.653，P<0.05）。見表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 血清指標 治療前2 組成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、半胱氨酸蛋白酶-8、基質金屬蛋白酶-9、基質金屬蛋白酶-2 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后治療組成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶-9、基質金屬蛋白酶-2 低于對照組，半胱氨酸蛋白酶-8高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 2 組治療前后成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、半胱氨酸蛋白酶-8、基質金屬蛋白酶-9、基質金屬蛋白酶-2比較（）

2.3 毒副作用 治療組毒副作用發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.220，P<0.05）。見表3。

表3 2 組毒副作用發(fā)生情況 ［例（%）］

3 討論

原發(fā)性肝癌病因尚不清楚，可能與病毒和化學因素有關。研究發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎常導致肝硬化，肝細胞反復受累和增殖，并導致癌變。動物試驗表明，黃曲霉毒素、亞硝胺和偶氮化合物均可誘發(fā)肝細胞癌［2］。目前，手術切除仍是肝癌治療的首選，但由于疾病的隱蔽性和惡性程度較高，發(fā)現(xiàn)時大多處于中晚期。肝癌主要病因為肝細胞惡性病變或病毒感染，早期臨床癥狀不明顯，造成診斷困難。目前，化療和放療是多發(fā)性肝癌的主要治療方法，雖然能在一定程度上有效抑制惡性細胞的生長，但不能根除病灶，容易引發(fā)繼發(fā)性疾病。以肝動脈化療栓塞為基礎的介入治療是晚期肝癌的首選治療方法。由于其對設備要求高、成本高、創(chuàng)傷大、不良反應多，部分患者不能耐受，限制了其應用。多數(shù)晚期肝癌患者因肝外轉移或門靜脈癌栓、肝功能失代償、凝血機制紊亂（血小板<50 000 mm3，凝血酶原活動度<50%）、腎功能不全或嚴重肝外疾病不能耐受而選擇中藥、免疫治療或全身治療。靶向藥物是經(jīng)過多項實踐研究證實對癌細胞有較好療效的藥物。奧沙利鉑和吉西他濱均是治療晚期肝癌的常用藥物，雖然有一定療效，但毒副作用較明顯，在實際應用過程中仍需注意其不足之處［3-4］。安羅替尼是一種酪氨酸激酶血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）抑制劑，主要通過高選擇性抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子與其受體結合的信號轉導通路，從而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用［5-6］。

研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者黏附分子參與了癌細胞的侵襲和轉移。基質金屬蛋白酶是腫瘤組織中降解細胞外基質蛋白的主要物質。基質金屬蛋白酶-2 和基質金屬蛋白酶-9 是腫瘤組織中關系最為密切的基質金屬蛋白酶亞型，可促進腫瘤新生血管形成。半胱氨酸蛋白酶可以直接參與早期細胞凋亡的啟動［7-8］。半胱氨酸蛋白酶蛋白的表達受運動、信號轉導和晚期凋亡的影響。其基因突變或表達異常可下調半胱氨酸蛋白酶蛋白的表達，部分癌細胞可逃脫體內誘導凋亡的監(jiān)測［9-10］。另外，采取酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制劑治療的患者半胱氨酸蛋白酶水平高于未采取酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制劑治療的患者，而基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-9 水平低于未采取酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制劑治療的患者，提示酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制劑治療可降低癌細胞侵襲能力，促進癌細胞凋亡，有助于減少腫瘤復發(fā)。晚期原發(fā)性肝癌最明顯的生物學特征是無限增殖和遠處轉移。其生物學行為需要新生血管提供氧氣，而血管內皮生長因子是關鍵的血管生成因子［11-13］。與細胞膜受體結合后，可激活下游信號通路，完成血管生成過程。本研究中，酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制劑治療的肝癌患者血管內皮生長因子和成纖維細胞生長因子水平均低于未進行酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制劑治療的成纖維細胞生長因子患者，說明酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制劑治療可以有效抑制腫瘤血管生成，從而阻止殘留癌細胞的生長和增殖。

本研究結果顯示，治療后治療組疾病控制率及毒副作用發(fā)生率高于對照組，成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶-9、基質金屬蛋白酶-2 低于對照組，半胱氨酸蛋白酶-8 高于對照組，表明安羅替尼治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床效果確切，可有效抑制癌細胞生長和增殖，提高疾病控制率，但存在毒副作用。