黃俊龍，高振文，董桂江

腦膠質(zhì)瘤發(fā)病與電離輻射、不良的生活環(huán)境等有關(guān)，患者多會(huì)出現(xiàn)頭痛、視物模糊、感覺(jué)喪失、四肢抽搐等癥狀。隨著病情的持續(xù)進(jìn)展，還會(huì)引起顱內(nèi)壓升高、認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥，威脅患者的身體健康與生命安全［1］。臨床多采用手術(shù)治療該病，可有效改善患者癥狀，控制病情發(fā)展，但患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后不佳［2］。因此，對(duì)于腦肢質(zhì)瘤患者采取更有效的治療方案具有重要意義。研究表明，替莫唑胺序貫療法可進(jìn)一步延長(zhǎng)腦膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間、提高近期療效，且不會(huì)增加藥物毒副作用，應(yīng)用安全性較高［3］。本研究旨在探討伽馬刀聯(lián)合替莫唑胺序貫療法治療腦膠質(zhì)瘤的臨床療效及其復(fù)發(fā)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）》［4］中腦膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；具有頭痛、視物模糊、感覺(jué)喪失、四肢抽搐等癥狀者；符合手術(shù)指征者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；合并其他嚴(yán)重心腦血管疾病者；近期接受過(guò)化療者；肝腎功能不全者；具有精神類疾病者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)μ婺虬肪哂羞^(guò)敏史者；臨床資料不全者。

1.2 一般資料 選取龍巖市第一醫(yī)院2018 年11 月—2020 年9 月收治的腦膠質(zhì)瘤患者70 例，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，各35 例。對(duì)照組中男20 例，女15 例；年齡45～66 歲，平均（55.5±2.1）歲；病程1～4 年，平均（2.50±0.56）年；體質(zhì)指數(shù)18～22 kg/m2，平均（20.00±1.12）kg/m2。觀察組中男19 例，女16 例；年齡44～66 歲，平均（55.0±2.1）歲；病程2～3 年，平均（2.50±0.54）年；體質(zhì)指數(shù)19～21 kg/m2，平均（20.00±1.10）kg/m2。2 組性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)龍巖市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 方法 對(duì)照組予以伽馬刀治療，應(yīng)用熱成型膜，對(duì)其頭部進(jìn)行固定，并行MRI 定位、增強(qiáng)CT 掃描，將掃描所獲得圖像傳送至工作站。于CT 定位圖像上，勾畫(huà)患者視交叉、視神經(jīng)、腦干等正常組織，選擇顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶作為治療靶區(qū)。對(duì)其腫瘤周邊以等劑量40%～50%進(jìn)行覆蓋，每次放射劑量為3.5～4.0 Gy，5 次/周，總劑量介于40～48 Gy 之間。共治療1 周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合替莫唑胺（生產(chǎn)廠家：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110154）序貫治療。對(duì)患者進(jìn)行放療的第1～5 天，給予替莫唑胺，每次75 mg?（m2）-1?d-1，2 次/d，持續(xù)治療5 d。之后繼續(xù)給予替莫唑胺，具體給藥劑量與方法同前期，連續(xù)給藥21 d。

1.4 觀察指標(biāo)（1）比較2 組近期療效，其判定標(biāo)準(zhǔn)：患者頭痛、視物模糊、感覺(jué)喪失、四肢抽搐等癥狀消失，且病灶完全消失，持續(xù)1 個(gè)月以上為完全緩解；頭痛、視物模糊、感覺(jué)喪失、四肢抽搐等癥狀有所緩解，病灶明顯縮小，持續(xù)1個(gè)月及以上為部分緩解；介于部分緩解、進(jìn)展之間為穩(wěn)定；頭痛、視物模糊、感覺(jué)喪失、四肢抽搐等癥狀未發(fā)生改善，且出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展［5］。（2）比較2 組治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）。于治療前后清晨抽取患者空腹肘靜脈血3 ml，于室溫條件下靜置，3 000 r/min 離心10 min，選取上清液。選擇全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)廠家：美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特，型號(hào)：AU5800）應(yīng)用血清標(biāo)志物試劑盒，按照相關(guān)步驟，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF、EGF、GFAP。（3）觀察2 組毒副作用發(fā)生情況。毒副作用主要包括嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、脫發(fā)，每項(xiàng)可分為5 度（0、1、2、3、4 度），0 表示毒副作用癥狀較輕，4 度表示毒副作用癥狀嚴(yán)重［6］。（4）比較2 組隨訪6 個(gè)月復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 觀察組近期療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.115，P=0.034）。見(jiàn)表1。

表1 2 組近期療效比較（例）

2.2 VEGF、EGF、GFAP 治療前2組VEGF、EGF、GFAP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組VEGF、EGF、GFAP 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后VEGF、EGF、GFAP 比較（，ng/L）

2.3 毒副作用發(fā)生情況 觀察組嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、脫發(fā)發(fā)生情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組毒副作用發(fā)生情況（例）

2.4 復(fù)發(fā) 2 組均隨訪6 個(gè)月，隨訪期間無(wú)失防者。隨訪期間，對(duì)照組出現(xiàn)復(fù)發(fā)7 例，復(fù)發(fā)率為20.00%（7/35）。觀察組無(wú)1 例復(fù)發(fā)者，復(fù)發(fā)率為0。觀察組6 個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.714，P=0.016）。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤主要起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，具有較高的惡性程度，威脅患者身體健康、生命安全。臨床多采用手術(shù)治療該病，但此病具有侵襲性等生物學(xué)特點(diǎn)，病灶部位、周圍正常組織的界限較為模糊，對(duì)其進(jìn)行手術(shù)治療，一般無(wú)法起到根治的效果，術(shù)后病情極易復(fù)發(fā)，影響手術(shù)預(yù)后［7］。伽馬刀是臨床上常用的一種放射治療方式，以患者正常、病變組織作為相應(yīng)靶點(diǎn)，應(yīng)用射線對(duì)其進(jìn)行聚焦照射，最終導(dǎo)致局灶性壞死，最終起到治療疾病的目的。此種治療方法的局部控制率較高，但患者長(zhǎng)期生存狀況不佳，預(yù)后有待進(jìn)一步改善［8］。因此，尋求一種更有效的治療方案十分必要。

張世強(qiáng)等［9］研究提出，替莫唑胺是一種小分子、具有脂溶性的烷化劑，藥物經(jīng)口服之后，可迅速被完全吸收，其生物利用度高達(dá)100%，其血漿藥物濃度峰值在1 h 內(nèi)便可達(dá)到。腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行手術(shù)后，應(yīng)用替莫唑胺進(jìn)行序貫治療，可有效降低復(fù)發(fā)率，具有較為確切的療效。祁藝等［10］研究中指出，將伽馬刀、替莫唑胺聯(lián)合治療，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤患者，具有確切的近期、遠(yuǎn)期療效，且聯(lián)合應(yīng)用，不會(huì)增加毒副作用，藥物安全性可得到保證，且可有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。VEGF在腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，若患者病灶內(nèi)的VEGF 表達(dá)水平有所升高，與受體進(jìn)行結(jié)合之后，會(huì)增強(qiáng)其病灶內(nèi)血管生成的能力，從而對(duì)于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)會(huì)起到驅(qū)動(dòng)效果。EGF 則可以在腫瘤細(xì)胞中直接發(fā)揮作用，從而促進(jìn)其細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致癌灶生長(zhǎng)。GFAP 多表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)組織，為膠質(zhì)細(xì)胞惡性程度的標(biāo)志物，其表達(dá)水平與腫瘤惡性程度之間呈負(fù)相關(guān)，多作為膠質(zhì)瘤惡性程度的診斷標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組VEGF、EGF、GFAP 低于對(duì)照組，表明伽馬刀聯(lián)合替莫唑胺序貫療法治療腦膠質(zhì)瘤可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。主要是由于替莫唑胺具有非常強(qiáng)的廣譜、抗腫瘤活性，同時(shí)該藥物生物利用度較高，可作用于患者腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)，還可作用于細(xì)胞分裂階段不同時(shí)期的腫瘤細(xì)胞，從而對(duì)于細(xì)胞的增殖起到抑制作用。此外，替莫唑胺對(duì)于血-腦脊液屏障穿透能力較強(qiáng)，且其腦脊液中的血藥濃度較高，可較好的殺傷患者的腫瘤細(xì)胞，且給藥簡(jiǎn)單、方便，毒副作用較少。

綜上所述，伽馬刀聯(lián)合替莫唑胺序貫療法治療腦膠質(zhì)瘤的近期療效確切，可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，降低復(fù)發(fā)率，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。