劉秀燕，閆偉偉

拉氧頭孢是一種半合成氧頭孢烯類(lèi)抗生素藥物，對(duì)包括產(chǎn)與不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌在內(nèi)的腸桿菌科細(xì)菌以及厭氧菌均具有良好的抗菌活性，可用于治療耐藥腸桿菌科細(xì)菌尤其是耐藥腸桿菌科細(xì)菌與厭氧菌的混合感染［1］。拉氧頭孢的抗菌機(jī)制主要為其可與細(xì)胞內(nèi)膜上的目標(biāo)蛋白結(jié)合，進(jìn)而致使細(xì)菌無(wú)法正常分裂［2］，近年臨床應(yīng)用廣泛，其藥品不良反應(yīng)（ADR）也屢有報(bào)道［3-5］。為進(jìn)一步了解拉氧頭孢的安全性及ADR 的特點(diǎn)及規(guī)律，本研究針對(duì)拉氧頭孢致ADR 的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行檢索并分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索拉氧頭孢致ADR 的臨床個(gè)案報(bào)道，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020 年5 月。中文檢索詞包括拉氧頭孢、噻嗎靈、不良反應(yīng)等，英文檢索詞包括moxalactam、latamoxef 等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）公開(kāi)發(fā)表的拉氧頭孢ADR 的個(gè)案報(bào)道；（2）明確ADR 與拉氧頭孢相關(guān)；（3）內(nèi)容詳盡，記載患者基本信息、用藥信息、臨床表現(xiàn)及治療等信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述性文獻(xiàn)及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（2）資料描述不清文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 回顧性研究相關(guān)文獻(xiàn)，逐篇詳細(xì)閱讀文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)的基本信息，包括患者性別、年齡、用藥原因、用藥情況、ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等，分類(lèi)整理并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。并依據(jù)《WHO烏普薩拉監(jiān)測(cè)合作中心合作指南》［6］，《藥品ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》［7］及《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》［8］建議的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的病例進(jìn)行ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及嚴(yán)重程度分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布 共納入20 篇文獻(xiàn)，包含21 例患者，其中男17 例（占80.95%），女4 例（占19.05%）；平均年齡（50.0±32.6）歲；年齡分布：>50 歲者13 例（占61.90%），30～50 歲者2 例（占9.52%），2～29 歲者3 例（占14.29%），<2 歲者3 例（占14.29%）。

2.2 用藥原因及基礎(chǔ)疾病 用藥原因：用于治療呼吸道感染18 例（占84.21%），用于治療泌尿系統(tǒng)感染3例（占15.79%），其中2 例用于術(shù)后抗感染治療。8 例有基礎(chǔ)疾病：癌癥2 例，呼吸系統(tǒng)疾病2 例，糖尿病2 例，腦卒中后遺癥1 例，心臟病1 例。

2.3 用藥方式 21 例患者均按2 次/d 靜脈給藥，其中20 例為靜脈滴注，1 例為靜脈推注；17 例患者未發(fā)現(xiàn)有超劑量用藥情況，但有6 例（35.29%）患者存在高限用藥情況，為2 g/次，2 次/d。

2.4 ADR 發(fā)生時(shí)間 21 例患者中，19 例ADR 發(fā)生在用藥6 d 內(nèi)，其中1～6 d 有15 例（占71.43%），10 min以?xún)?nèi)有4 例（占19.05%）。ARD 發(fā)生時(shí)間最短的是在用藥2 min 后出現(xiàn)過(guò)敏性休克，最長(zhǎng)為連續(xù)用藥9 d 后。ADR 發(fā)生時(shí)間見(jiàn)表1。

表1 ADR 發(fā)生時(shí)間分布

2.5 ARD 類(lèi)別及主要臨床表現(xiàn) 7 例出現(xiàn)凝血障礙，占33.33%；4 例出現(xiàn)過(guò)敏性休克，占19.04%；4 例在用藥期間飲酒后出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，占19.04%；3 例出現(xiàn)皮膚及附件損傷，占14.28%。溶血性貧血、多器官功能衰竭及心律失常各1 例，共占14.4%。見(jiàn)表2。

表2 ADR 類(lèi)別及主要臨床表現(xiàn)

2.6 ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果及嚴(yán)重程度分級(jí) 本文納入的21 例拉氧頭孢致ADR 患者中，20 例關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為很可能，1 例評(píng)價(jià)結(jié)果為可能，ADR 與拉氧頭孢有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。21 例患者對(duì)癥治療后無(wú)再次使用藥物的情況，故無(wú)肯定性評(píng)價(jià)結(jié)果。21 例拉氧頭孢致ADR均導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，依據(jù)文獻(xiàn)［8］判定為嚴(yán)重的ADR。文獻(xiàn)中相關(guān)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道輕微不良反應(yīng)報(bào)道較少，可能是罕見(jiàn)和嚴(yán)重的ADR更易引起重視。

2.7 治療與轉(zhuǎn)歸 21 例患者均先立即停藥，給予對(duì)癥及支持治療，嚴(yán)重者進(jìn)行抗過(guò)敏、抗休克、吸氧補(bǔ)充新鮮血小板等對(duì)癥處理后，整體預(yù)后較好，19 例不良反應(yīng)得到控制，1 例不詳，1 例因凝血功能障礙無(wú)法糾正合并多器官衰竭死亡。

3 討論

由統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，因使用拉氧頭孢致ADR 患者中，男性明顯多于女性；50 歲以上的老年患者占比較高，提示老年人使用拉氧頭孢ADR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，老年患者由于肝、腎等臟器功能減退，對(duì)藥物的代謝清除功能減弱，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積而發(fā)生ADR，故老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用拉氧頭孢。由文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見(jiàn)，拉氧頭孢致ADR 以凝血障礙、過(guò)敏性休克、雙硫侖反應(yīng)和皮膚附件損傷最多見(jiàn)。21 例患者中均無(wú)超說(shuō)明書(shū)用藥，但存在高限用藥，且均為50 歲以上老年人，高限用藥合并老年患者代謝功能降低，易導(dǎo)致ADR 發(fā)生率升高。

本研究中有7 例患者出現(xiàn)凝血障礙，占33.33%。拉氧頭孢致凝血障礙的主要發(fā)病機(jī)制為：拉氧頭孢可影響合成維生素K 的重要菌群，導(dǎo)致維生素K 依賴(lài)性凝血酶原降低；不可逆性地抑制二磷酸腺苷（ADP）依賴(lài)性血小板聚集；其次，拉氧頭孢可能作為半抗原吸附于血小板表面而構(gòu)成全抗原，破壞血小板，也可能通過(guò)其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)破壞血小板和骨髓早期巨核細(xì)胞。7 例患者中經(jīng)停藥及對(duì)癥治療后預(yù)后均較好，表明及時(shí)糾正拉氧頭孢所致的凝血障礙可有效避免嚴(yán)重后果發(fā)生，提示臨床用藥過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血生化及凝血等指標(biāo)［9］，便于早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。而拉氧頭孢說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)說(shuō)明中并未提及凝血障礙，僅在藥物相互作用項(xiàng)下有所涉及，建議完善說(shuō)明書(shū)，并在注意事項(xiàng)中警示醫(yī)護(hù)人員在對(duì)有血液疾病史患者用藥時(shí)需注意監(jiān)測(cè)其凝血功能。

本文收集的病例中有1 例死亡，具體情況為患者左側(cè)輸尿管下段結(jié)石伴重度積水合并感染，予拉氧頭孢鈉靜脈滴注與輔酶Q10 輔助治療，用藥16 d 后行全身麻醉腹腔鏡下左腎切除術(shù)，由于用藥期間未監(jiān)測(cè)其凝血功能，術(shù)后嚴(yán)重出血，臨床予對(duì)癥支持治療并糾正貧血，最終因凝血障礙無(wú)法糾正并出現(xiàn)多器官衰竭死亡。有文獻(xiàn)報(bào)道，拉氧頭孢因其價(jià)格昂貴、易致出血而不推薦圍術(shù)期患者使用［10］，而本例患者連續(xù)應(yīng)用16 d 未檢測(cè)凝血功能而導(dǎo)致嚴(yán)重后果，提示臨床在用藥過(guò)程中應(yīng)選擇適宜的抗菌藥物，并定期檢測(cè)血生化、凝血等指標(biāo)。因此，建議加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對(duì)《圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物指南》［11］及《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 版）》［12］的學(xué)習(xí)，降低因用藥不適宜而導(dǎo)致的ADR 發(fā)生。

本文收集的病例中，有4 例在使用拉氧頭孢過(guò)程中因使用乙醇或含乙醇物質(zhì)而導(dǎo)致面部潮紅、頭痛、胸悶、心悸、惡心、嘔吐甚至呼吸困難、血壓下降等雙硫侖樣反應(yīng)。拉氧頭孢可影響乙醛脫氫酶活性，抑制乙醇毒性代謝物乙醛的生物轉(zhuǎn)化，因此，建議患者在用藥期間及停藥7 d 內(nèi)禁止飲酒和服用含乙醇的藥物及食物。同時(shí)，拉氧頭孢說(shuō)明書(shū)中未說(shuō)明其可所致雙硫侖樣反應(yīng)，建議完善說(shuō)明書(shū)，并增加用藥期間禁止服用含乙醇的藥物及食物等注意事項(xiàng)，以避免雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生。

本文收集的病例中，有4 例患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克，主要為特異性過(guò)敏原作用導(dǎo)致的一系列速發(fā)變態(tài)反應(yīng)。文獻(xiàn)中除1 例［13］外均為首次使用拉氧頭孢10 min 內(nèi)發(fā)生過(guò)敏性休克，提示需密切觀察患者初次用藥過(guò)程中及用藥后30 min 有無(wú)異常反應(yīng)。此外，4 例病例為入院后第2 天使用拉氧頭孢至50 ml 時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏性休克，提示對(duì)于有用藥史的患者在用藥過(guò)程中仍不可忽視其ADR發(fā)生。文獻(xiàn)中拉氧頭孢導(dǎo)致包括皮膚及其附件損傷、溶血性貧血、多器官功能衰竭、心律失常均是拉氧頭孢說(shuō)明書(shū)中未涉及的新的ADR，應(yīng)予以重視。提示在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者相關(guān)藥物過(guò)敏史，同時(shí)在藥物使用過(guò)程中，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)、進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)患者情況調(diào)整劑量，以確保臨床用藥安全。

本文收集的病例中，患者均在發(fā)生ADR 后立即停藥，而后給予對(duì)癥及支持治療，嚴(yán)重者進(jìn)行抗過(guò)敏、抗休克、吸氧補(bǔ)充新鮮血小板等對(duì)癥處理后，整體預(yù)后較好。及時(shí)停藥是處理ADR 的關(guān)鍵且有效的方式，根據(jù)不良反應(yīng)類(lèi)型采取積極、有效的救助治療可改善患者預(yù)后，降低病死率。為避免拉氧頭孢致嚴(yán)重ADR 的發(fā)生，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格完善藥物說(shuō)明書(shū)，提升藥品質(zhì)量，降低藥物生產(chǎn)中致敏物質(zhì)的產(chǎn)生。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)合理用藥知識(shí)的學(xué)習(xí)；在臨床用藥過(guò)程中，進(jìn)行個(gè)體化給藥并注意做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)以減少ADR 發(fā)生；針對(duì)ADR 進(jìn)行及時(shí)記錄、分析并上報(bào)等。藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于拉氧頭孢藥品質(zhì)量的監(jiān)督，對(duì)于確定的ADR 及時(shí)公布并警示醫(yī)療部門(mén)注意，保障公眾安全用藥。